【摘 要】
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目的观察褪黑素（Melatonin,MLT）对1型糖尿病大鼠血管内皮功能损伤的影响,探究褪黑素改善糖尿病大鼠血管内皮功能损伤过程中可能的机制。方法（1）建立动物模型:饲育清洁级雄性大鼠24只,随机分配为三个实验组,每组各8只生长状态相似的大鼠:对照组、模型组以及褪黑素治疗组。模型组及褪黑素治疗组通过腹腔注射给予STZ 55mg/kg,建立T1DM型（1型糖尿病）模型大鼠。建模完成后,对褪黑素治疗组
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目的观察褪黑素（Melatonin,MLT）对1型糖尿病大鼠血管内皮功能损伤的影响,探究褪黑素改善糖尿病大鼠血管内皮功能损伤过程中可能的机制。方法（1）建立动物模型:饲育清洁级雄性大鼠24只,随机分配为三个实验组,每组各8只生长状态相似的大鼠:对照组、模型组以及褪黑素治疗组。模型组及褪黑素治疗组通过腹腔注射给予STZ 55mg/kg,建立T1DM型（1型糖尿病）模型大鼠。建模完成后,对褪黑素治疗组的大鼠腹腔注射MLT 10 mg/kg/d,同样在对照组与模型组的大鼠腹部给予等体积的0.9%的NaCl溶液注射。连续给药16周后,取各个实验组的大鼠的主动脉弓组织,进行主动脉环内皮功能实验;HE染色观察主动脉组织形态变化;Western blot法检测主动脉组织内质网应激相关蛋白（GRP78、CHOP）、炎症小体相关蛋白（AIM2、IL-1β）水平的变化。（2）培养HUVEC并分为3组细胞分别培养:对照组、模型组和褪黑素治疗组。对照组的HUVEC选取用葡萄糖浓度为5.5 mmol/L的常规普通DMEM培养基处理,模型组的HUVEC选取用高浓度糖溶液（葡萄糖浓度为30 mmol/L）的DMEM培养基处理,褪黑素治疗组的HUVEC选取用含有100μmol/L MLT的高浓度糖溶液的DMEM培养基处理。MTT法检测高糖及MLT对HUVEC增殖的影响;流式细胞术检测活性氧（ROS）的生成;用相对应的试剂盒（微板法）测定细胞培养上清中氧化还原酶中的乳酸脱氢酶（LDH）的释放量;自噬双标腺病毒（汉恒生物提供的mRFP-GFP-LC3串联荧光蛋白腺病毒）转染HUVEC检测细胞自噬流强弱的变化;Hoechst 33342/PI双染检测HUVEC细胞凋亡和坏死情况;Western blot法检测高糖及MLT对HUVEC内质网应激信号传递轴相关蛋白（GRP78、ATF4、CHOP、IRE1α、PERK、ATF6α）、细胞自噬信号轴相关蛋白（LC3B、P62、Beclin1）、炎症小体活化信号轴相关蛋白（NLRP3、cleaved caspase-1、IL-1β、AIM2、ASC）表达的影响。结果（1）与对照组相比,模型组大鼠主动脉内皮功能受损;HE染色结果显示糖尿病大鼠主动脉组织内皮细胞排列紊乱,呈疏松空泡状;GRP78、CHOP、AIM2、IL-1β蛋白表达量增加。与模型组相比,治疗组大鼠主动脉内皮功能恢复;HE染色结果显示经过MLT治疗之后的糖尿病大鼠主动脉组织内皮细胞排列紧密;GRP78、CHOP、AIM2、IL-1β蛋白表达量减少。（2）与对照组相比,模型组的细胞增殖水平下降;细胞中ROS生成增加;细胞培养上清液中LDH释放量增加;自噬双标腺病毒转染后细胞绿色荧光相对红色荧光增加;Hoechst 33342/PI双染试验显示,蓝色荧光和红色荧光增加;GRP78、ATF4、CHOP、IRE1α、PERK、ATF6α、P62、NLRP3、cleaved caspase-1、IL-1β、AIM2、ASC蛋白表达量增加,LC3B、Beclin1蛋白表达量减少。与模型组相比,治疗组的细胞增殖水平升高;细胞中ROS生成减少;细胞培养上清液中LDH释放量减少;自噬双标腺病毒转染后细胞绿色荧光相对红色荧光减少;Hoechst 33342/PI双染试验中蓝色荧光和红色荧光减少;GRP78、ATF4、CHOP、IRE1α、PERK、ATF6α、P62、NLRP3、cleaved caspase-1、IL-1β、AIM2、ASC蛋白表达量减少,LC3B、Beclin1蛋白表达量增加。结论褪黑素可以改善1型糖尿病大鼠血管内皮功能损伤,其机制可能与内质网应激、细胞自噬和炎症小体活化有关。
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