非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）是一类进行性代谢性疾病,包括非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic Fatty Liver,NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis,NASH）、肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌。截至2019年,NAFLD的全球发病率达到25%,我国NAFLD发病率已上升至32.9%,已经给全社会带了沉重的负担。NAFLD发病机制复杂,针对单个靶点的药物往往药效不佳或存在副反应,目前临床仍缺乏特效药物。泽泻白术汤（泽泻∶白术=5∶2水煎剂）是张仲景记载于《金匮要略》的经典名方,原用于治疗晕眩症及高血压、高血脂。近年,有研究报道泽泻及白术的非极性成分具有改善脂质代谢、糖代谢和抗炎等作用,但对采用《金匮要略》记载的泽泻白术汤水煎剂原方未见系统研究报道,因此本研究对泽泻白术汤原方进行了系统的药效学评价、机制初探和组分筛选。首先我们选取了三种NAFLD小鼠模型用于泽泻白术汤的药效学评价。分别是（1）贴近肥胖人群自然发病特点的Gubra-Amylin NASH（GAN）-饮食诱导的NAFL小鼠模型;（2）以高血糖和胰岛素抵抗为特点的db/db小鼠辅以High Fat High Cholesterol Diet（HFHCD）诱导的NASH小鼠模型;（3）炎症和肝纤维化病理特征较为显著的GAN饮食联合CCl4诱导的NASH小鼠模型。我们发现在GAN饮食诱导17周的NAFL小鼠模型中泽泻白术汤具有显著的肝脏保护作用及血脂、肝脏脂质调控作用。但在两种NASH模型中,仅观察到泽泻白术汤在NAFL向NASH发展的进程中具有改善肝酶水平的效果,并能一定程度调节脂代谢和改善口服糖耐量,但在实验终点未见明显药效学作用。基于上述结果,我们利用转录组学和网络药理学对泽泻白术汤改善脂代谢紊乱可能的药效机制进行了初探,发现泽泻白术汤可能通过激活能量感知通路及下游的核受体通路改善脂代谢。利用分子生物学手段进一步在m RNA及蛋白水平研究了泽泻白术汤对脂代谢相关通路的影响。NAFL小鼠模型中,泽泻白术汤可以通过激活Sirt1及AMPK能量感受器,从而调控参与脂肪生成（SREBP-1c、Ch REBP、HMGCR）、脂质分解代谢（CPT-1α、LPL）、脂质转运（LXRα）和胆酸代谢（CYP7A1、CYP17A1）的相关基因的表达,和调节脂肪合成代谢酶的活性（ACC、FASN）,从而改善了脂代谢紊乱。在体外,我们利用棕榈酸诱导Hep G2细胞的脂质蓄积的模型和Sirt1及AMPK的选择性抑制剂处理,发现泽泻白术汤可分别激动Sirt1和AMPK,其促进AMPK的磷酸化不依赖于Sirt1,而增加Sirt1蛋白水平也不依赖于AMPK。另外,为了进一步确认泽泻白术汤中哪些有效成分贡献于改善脂代谢,我们利用游离脂肪酸刺激Hep G2细胞在13个水溶性组分中筛选出3个可以明显降低细胞内甘油三酯的有效组分。综上,本研究利用多种NAFLD模型系统性评价了泽泻白术水煎剂的药效,并发现其具有调节能量代谢改善脂质蓄积的药理学机制,同时发现其中可能的有效组分,这有助于泽泻白术汤这一古方的现代化开发和临床应用。