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背景：精神发育迟滞(Mental Re tardation, MR)病因多样,其中约有2/3病例具有遗传基础。秦巴山区是MR高发的典型区域,而其中非特异性精神发育迟滞(Non-Specific Mental Retardation, NSMR)由于无明显临床表型而研究较少。因此对秦巴山区NSMR遗传基础的研究对疾病的诊断和治疗具有重要意义。研究方法：(1)选取课题组先期在秦巴山区柞水试点收集的一个NSMR家系(ZS2024)中4名NSMR患者、2名边缘型成员及1名正常成员,提取样本基因组DNA进行全外显子组测序。(2)有效测序数据通过BWA与人类参考基因组(hg19)进行比对得到变异位点,过滤掉dbSNP、137dbSNP中已知的变异位点,保留发生在外显子区或剪接位点区的且预测与疾病相关的非同义突变。利用家系结构和个体信息筛选出在NSMR患者中发生而正常个体中不发生的位点,进一步在Expreesion Atlas等数据库中筛选出在脑区高表达的基因,对其进行注释,并进行蛋白质结构和功能预测。(3)在300例NSMR散发病例和987例随机正常人群中检测候选突变,验证其是否为人群中的多态性位点。(4)用含有该突变的表达载体分别转染pc12和SHY5Y细胞株进行细胞骨架染色,对候选基因突变对神经细胞形态影响进行初步探索。研究结果：在该家系7名成员中共检测到74657个遗传变异位点,按照上述筛查策略得到7个候选基因,通过基因注释结合相关资料选择MTMR9 (G341T)为研究对象。生物信息学预测结果提示该处氨基酸具有种间高度保守性,突变导致了蛋白质二级结构的α螺旋和β折叠发生一定的改变,预测为有害突变。在当地300例散发NSMR样本和987例随机人群样本中未检测到该突变。细胞骨架染色结果转染突变型载体的细胞微管蛋白束变得稀疏,有一定解聚现象。研究结论：MTMR9基因上G341T突变与NSMR的发生有关,该突变为ZS2024家系中的特有突变而并非人群多态位点,可能通过改变神经细胞骨架的形成和再组装来对患者的神经系统发育产生影响。研究也提示外显子测序能够更为高效和全面的进行疾病相关基因的研究。