背景:长期的糖皮质激素使用可导致骨质疏松（Osteoporosis,OP）、血脂异常和高胆固醇血症等临床病症。京尼平苷（Geniposide,GEN）是杜仲的有效活性成分之一。杜仲已经被运用到临床治疗OP,GEN也被指出可能具有降低血脂和胆固醇作用。前期研究指出,体外GEN可有效逆转地塞米松（Dexamethasone,DEX）对成骨细胞（Osteoblasts,OBs）分化的抑制。然而,GEN对DEX诱导的OBs内胆固醇蓄积的调控仍旧不明确。目的:探索GEN能否通过抑制DEX诱导OBs的胆固醇蓄积,促进细胞分化。方法:1.建立糖皮质激素骨质疏松大鼠模型。选取6～8周的SD大鼠,随机分配为正常组（NC）、模型组（Model）、GEN低剂量组（Model+50 mg/kg GEN）和GEN高剂量组（Model+100 mg/kg GEN）,按照5 mg/kg剂量肌肉注射地塞米松磷酸钠,每周2次,同时每日采用灌胃方式给予GEN,剂量分别为50 mg/kg和100mg/kg。饲养16周后,牺牲大鼠,取大鼠股骨进行Micro-CT扫描、HE组织染色和免疫组织化学（Immunohistochemistry,IHC）染色。2.体外成骨细胞MC3T3-E1培养在骨分化诱导培养基（Osteogenic induction medium,OIM）,采用茜素红S染色法评判OBs的钙沉积情况。3.体外MC3T3-E1细胞培养在OIM中,采用碱性磷酸酶染色法评判OBs的ALP活性。4.体外MC3T3-E1细胞培养在OIM中,胆固醇孵育,采用MTT法检测OBs的活性。5.体外MC3T3-E1细胞培养在OIM中,采用ELISA法检测OBs胞内胆固醇含量。6.体外MC3T3-E1细胞培养在OIM中,Western-blot法检测OBs的OPN、RUNX2、GLP-1R、ABCA1和ApoA-I的蛋白表达情况。结果:1.GEN缓解DEX诱导的大鼠OPHE染色表明,相比较NC组,DEX组大鼠骨小梁更细且结构紊乱。此外,Micro-CT扫描显示,DEX促进大鼠骨小梁丢失,降低大鼠骨密度,提高骨小梁参数Tb.Sp和SMI,降低骨小梁参数Tb.Th、Tb.N、BS、BV、BS/TV、BV/TV。然而,低剂量和高剂量的GEN处理明显逆转DEX诱导的骨小梁的损伤。因此GEN缓解DEX对大鼠骨微结构的破坏。2.GEN逆转DEX诱导的OBs分化抑制IHC表明,相比较NC组,DEX组大鼠骨小梁OBs表达更低的OBs分化标志因子蛋白RUNX2和OPN。同时,体外实验表明,DEX的处理抑制OBs的矿化和ALP活性,以及抑制RUNX2和OPN的蛋白表达。然而,在体内外实验中,低剂量和高剂量的GEN处理都逆转DEX对OBs的RUNX2和OPN蛋白表达的抑制。因此,GEN改善DEX对OBs分化的抑制。3.GEN逆转DEX诱导的OBs胆固醇蓄积MTT实验表明,梯度浓度的胆固醇抑制OBs的活力。同时,胆固醇的处理提高OBs胞内胆固醇含量以及抑制细胞RUNX2和OPN的蛋白表达。此外,DEX诱导OBs胞内胆固醇蓄积,但是GEN的处理缓解DEX促进细胞胆固醇蓄积。因此,GEN可能通过降低OBs胞内胆固醇蓄积而促进细胞分化。4.GEN通过上调ABCA1蛋白水平而缓解DEX诱导的OBs的胆固醇蓄积IHC表明,相比较NC组,DEX组大鼠的OBs具有更高的ABCA1蛋白水平,低剂量和高剂量GEN的处理进一步提高大鼠OBs的ABCA1蛋白水平。此外,体外实验也指出,DEX的处理提高OBs的ABCA1和ApoA-I蛋白水平,GEN进一步促进这两者的提升。另外,添加ABCA1功能抑制剂DIDS处理细胞后,研究发现OBs胞内胆固醇含量明显提高,细胞的ABCA1和ApoA-I的蛋白水平明显降低,OBs的矿化和ALP活性下降,RUNX2和OPN的蛋白表达被抑制。因此,GEN通过提高OBs的ABCA1蛋白水平而缓解DEX诱导的胞内胆固醇蓄积,改善OBs分化。5.GEN通过激活GLP-1R表达而促进ABCA1介导的OBs胆固醇代谢IHC表明,相比较NC组,DEX组大鼠的骨小梁OBs表达更低的GLP-1R蛋白。体外实验也表明,DEX的处理抑制OBs的GLP-1R表达。此外,在添加GLP-1R抑制剂艾塞那肽（Exendin 9-39,EX）处理OBs后,研究发现OBs的GLP-1R蛋白水平明显降低,胞内胆固醇含量显著提高,细胞ABCA1的蛋白表达被抑制,OBs的矿化和ALP活性下降,OBs的RUNX2和OPN的蛋白表达下降。因此,GEN通过激活OBs的GLP-1R表达,进而促进细胞ABCA1的表达,抑制胞内胆固醇蓄积,促进OBs的分化。结论:综上所述,GEN通过激活OBs的GLP-1R/ABCA1信号轴而抑制DEX诱导的OBs胞内胆固醇蓄积,促进OBs分化,改善OP。