基于数据挖掘和网络药理学的中药复方治疗2型糖尿病合并高血压用药规律及机制分析

来源 :辽宁中医药大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:collinne
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目的:基于现代文献挖掘和网络药理学研究2型糖尿病合并高血压(Type 2 diabetes complicated with hypertension,DH)的用药规律,进一步探讨中药复方治疗2型糖尿病合并高血压的作用靶点、信号通路及作用机制,为治疗2型糖尿病合并高血压的中药筛选和进一步实验研究提供参考。方法:计算机检索中国知网(CNKI)、CBM、万方等文献数据库相关资料,检索时限设定为2012年2月-2022年2月。筛选出中药复方治疗2型糖尿病合并高血压的临床疗效观察等文献,创建文献数据库进行数据汇总,探究中药复方治疗DH的用药规律以及核心复方。在中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)数据库筛选出中药复方的活性成分的药物靶点与疾病靶点等药理学信息,使用Cytoscape3.7.1构建可视化“药物-靶点-疾病”网络并进行综合分析。并将交集靶点导入STRING平台绘制PPI网络,使用DAVID数据库对关键靶点进行GO与KEGG信号通路分析,推演中药复方治疗DH的作用机制。结果:1数据挖掘结果此次研究严格遵循纳、排标准共收集有效文献72篇。系统提取出治疗2型糖尿病合并高血压80首方剂,共计中药109味,其中有34味中药出现频次>10次,其中生地、钩藤、牛膝、黄芪、丹参使用频高率较高关联度最大。四气频次共计851次,寒性比重最大共317次,温性、平性位列其次;五味频次共计1332次,甘味比重最大共583次,苦味、辛味位列其次;归频次共计2049次,结果显示肝经比重最大541次、肾经其次354次、脾经273次。支持度与置信度设为“60%”、“0.8”时得到在所有治疗2型糖尿病合并高血压复方中频次>80中药药对共57组,含有14味药物,精简药物网络探寻出核心药对为“生地-钩藤”、“生地-牛膝”、“黄芪-丹参”,核心复方为“生地-钩藤-牛膝-黄芪-丹参”。匹配方剂个数设置相关度为8、惩罚度2得出两味中药的关联程度,Result设置为成4,辅助平台自动分析出10组关联度较高的潜在核心组合,各组合间相互匹配,得出5个新方组合:天麻,川芎,龟板,太子参;黄芩,桑寄生,龙骨,栀子,夏枯草;黄精,牛膝,钩藤,白术;半夏,陈皮,钩藤,白术;枸杞,代赭石,熟地黄,太子参。2网络药理学研究结果在TCMSP数据库中分别检索核心复方“地黄-钩藤-牛膝-黄芪-丹参”的药物有效成分,设OB≥30%、DL≥0.18经筛选分别得到对应的有效成分和靶点分别为(2、25)、(33、179)、(12、162)、(20、179)、(65、108)。分别以Type 2 diabetes mellitus”和“Hypertension”为主题词在TTD、Gene Cards数据库检索取靶点交集得到673个DH的潜在作用靶点,与中药复方有效成分靶点取交集后共获靶点84个。使用Cytoscape3.7.1筛得中药复方活性成分89个,其中活性成分其中活性成分槲皮素(quercetin)、山柰酚(kaempferol)、β-谷甾醇(beta-sitosterol)的度值分别为61、25、11。这些活性成分在中药复方治疗DH中发挥重要作用。应用STRING数据库及R Project软件,据Count值筛选列举出中药复方治疗DH前20个关键靶点进行可视化分析,并结合Cytoscape3.7.1导出的化合物成分靶点,得出核心靶点主要为IL6、TNF、AKT1、IL1B、VEGFA、CCL2、TP53、PTGS2、GASP3、MMP9等,提示上述靶点在中药复方治疗DH的作用机制中有主要作用。基因GO结果显示:生物过程(BP)中有2013个条目P<0.05,包含活性氧代谢过程(reactive oxygen species metabolic process)、对氧水平的反应(response to oxygen levels)、对活性氧种类的反应(response to reactive oxygen species)、对氧化应激的反应(regulation of tube diameter)等。细胞过程(CC)中有36个条目P<0.05,涉及膜筏(membrane raft)、膜微区(membrane microdomain)等。分子功能(MF)中有43个条目P<0.05,包含细胞因子活性(cytokine activity)、血红素结合(heme binding)等。KEGG富集主要包含AGE-RAGE、HIF1、TNF、IL-17等信号通路。结论:1.临床研究应用中药复方治疗2型糖尿病合并高血压的用药以益气活血、滋阴平肝为主,符合DH的基本病机。药物归经以肝经、肾经、脾经居多,药物性味以苦寒药和甘温药居多。应用关联规则挖掘法、精简药物网络探寻出核心复方:“生地-钩藤-牛膝-黄芪-丹参”。经熵聚类分析获得新处方核心组合5组可随证应用,需要临床实验验证其治疗DH的效果。2.基于网络药理学方法,得到核心复方“地黄-钩藤-牛膝-黄芪-丹参”,核心复方治疗DH的潜在机制以槲皮素(MOL000098)、山柰酚(MOL000422)、β-谷甾醇(MOL000358)为主要成分,IL6、TNF、AKT1、IL1B、VEGFA、CCL2、TP53、PTGS2、GASP3、MMP9等作用于PPI网络中的靶点,通过调节AGE-RAGE、HIF1、TNF、IL-17等信号通路,可能在DH患者的炎症反应、细胞代谢、免疫应激等反应中发挥作用。
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