Tau蛋白错误折叠形成的神经纤维缠结是阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）的主要病理特征之一,Tau蛋白在正常生理条件下是一种高可溶性的天然未折叠蛋白,病理条件下会发生错误折叠促使Tau聚集;近年来许多研究发现Tau蛋白可以发生液-液相分离（Liquid-liquid phase separation,LLPS）,并普遍认为LLPS形成的Tau液滴是可溶性Tau蛋白转变到不可溶的Tau聚集体的中间态,LLPS是引发Tau聚集的因素之一,因此,弄清楚Tau蛋白错误折叠和液-液相分离的影响因素及其具体机制对AD的发病机制研究具有重要意义。目前镉污染的环境问题日益严重,研究发现,与健康人相比,AD病人血液和脑脊液中的镉含量明显更高,镉在脑中的累积与AD发病过程密切相关,但其具体毒性机制仍不清楚。作为同族元素,镉与锌的化学性质极为相似,镉在许多生理作用中可以竞争性替换锌。本室之前研究发现,在体外和细胞水平上,锌离子通过Tau蛋白的Cys-291和Cys-322与其结合,促进Tau蛋白的聚集。在此基础上,我们探讨镉离子是否同样会通过结合Cys-291和Cys-322促进Tau的聚集。我们首先在体外纯化提取了Tau蛋白的核心片段K18-ΔK280及其半胱氨酸突变体,通过Th T荧光光谱、圆二色光谱、透射电子显微镜、荧光显微镜、等温滴定量热仪以及荧光漂白恢复等实验方法,发现镉离子与K18-ΔK280按2:1摩尔分子比例结合形成复合物,促进K18-ΔK280的液-液相分离和体外聚集;而半胱氨酸突变后,镉离子不再与K18-ΔK280相互作用,并丧失了对其LLPS和聚集的促进作用。同时,我们构建了过表达Tau-ΔK280及其半胱氨酸突变体的SH-SY5Y细胞系,结果发现镉离子促进Tau蛋白的磷酸化修饰以及其应激颗粒的形成,而对Tau的半胱氨酸突变体的磷酸化水平和形成应激颗粒无明显影响。进一步的细胞毒性实验发现镉离子可能与Tau蛋白的相互作用,增强了对神经细胞的毒性、中晚期细胞凋亡以及氧化压力,并对线粒体结构造成一定的损伤。本论文表明了镉离子可能通过与Tau蛋白的两个半胱氨酸（Cys-291和Cys-322）结合,促进Tau蛋白的错误折叠和液-液相分离,从而诱导Tau蛋白的体外聚集,并且促进细胞内Tau蛋白磷酸化修饰;同时镉离子可能通过与Tau蛋白相互作用,进一步增加了细胞毒性。这些结果为研究镉离子对Tau蛋白的聚集和细胞毒性以及AD病理研究提供了新的思路。