【摘 要】
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背景与目的:慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是全世界三大疾病死因之一,造成了沉重的社会经济负担,慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD）是导致住院率和死亡率增加的主要因素。目前AECOPD的诊断主要依靠临床表
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背景与目的:慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是全世界三大疾病死因之一,造成了沉重的社会经济负担,慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD）是导致住院率和死亡率增加的主要因素。目前AECOPD的诊断主要依靠临床表现,尚缺乏良好的预测因子或生物标记物。我们以探究AECOPD血液中的生物标志物为主要目的,在转录水平上解释疾病相关的基因表达变化,寻找特异性的生物标志物,为AECOPD早期识别提供研究基础,同时为AECOPD的发病机制提供潜在的通路。方法:纳入稳定期COPD患者4例、AECOPD患者4例和健康对照者5例,利用转录组学RNA测序技术检测外周血单个核细胞中基因的转录水平。对获得的差异表达基因利用京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）行通路富集分析并筛选与AECOPD发病机制相关的信号通路。其次应用荧光定量聚合酶链式反应（quantitative real-time polymerase chain reaction,q PCR）初步验证RNA测序入组样本目标通路基因的转录水平,对于组间表达趋势与RNA测序结果一致的基因行扩大样本量（稳定期COPD患者27例、AECOPD患者30例、健康对照者35例）q PCR验证。最后采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）、免疫荧光检测目标通路蛋白表达水平,以获得疾病相关的生物标志物。结果:RNA测序结果显示,与稳定期COPD组和对照组相比,AECOPD组有54个基因表达上调,111个基因表达下调。KEGG分析发现差异表达基因主要富集于磷酸肌醇3-激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（phosphoinositide 3-kinase/serine threonine protein kinase,PI3K/Akt）通路、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases,MAPK）通路、细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）与受体相互作用通路及WNT通路等16条信号通路上。q PCR结果显示,与对照组相比,稳定期COPD组LGR6和FZD4的m RNA表达降低,并在AECOPD组进一步降低,但三组间差异无统计学意义。AECOPD组CTNNB1的m RNA表达显著低于对照组（P＜0.01）;稳定期COPD组CTNNB1的m RNA表达低于对照组,无统计学意义。92例样本q PCR结果显示AECOPD组LGR6、FZD4和CTNNB1的m RNA表达显著低于对照组（P＜0.05）。ELISA结果显示,AECOPD组和稳定期COPD组β-catenin蛋白表达显著低于对照组（P＜0.01）。免疫荧光分析发现,AECOPD组的磷酸化β-catenin蛋白表达显著高于稳定期COPD组和对照组（P＜0.05）。结论:本研究首次发现AECOPD患者血液中WNT信号通路表达下调,可能与肺组织修复受损相关,从而参与AECOPD的发生发展。血液中磷酸化β-catenin蛋白表达升高,可能作为一种新的AECOPD的潜在生物标志物。另外也有多种信号通路在AECOPD患者血液中表达发生改变,如PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路、细胞外基质与受体相互作用通路等,可能是AECOPD发病机制相关的潜在信号通路。
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