背景:金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus,S.aureus,简称金葡菌）是临床重要的肺炎致病菌之一,金葡菌肺炎常常起病较急、病情进展迅速,容易发展为重症肺炎。随着耐药性金葡菌的出现,目前临床抗菌药物治疗效果欠佳,增加了该病菌的致死率。巨噬细胞是肺部抵御病原体入侵的第一道防线成员,在金葡菌肺炎的发生发展中具有重要作用,它能吞噬细菌、分泌多种炎症因子调节肺部微环境,也能分泌趋化因子招募中性粒细胞。近年来研究发现,巨噬细胞内的代谢途径和代谢酶能影响其免疫功能,研究细胞代谢对巨噬细胞功能的调控作用,有望成为治疗疾病的新靶点和新策略。脂肪酸合成酶（fatty acid synthase,FASN）是内源性脂肪酸合成途径的关键酶,它利用乙酰辅酶A为原料合成棕榈酸。既往研究发现,FASN参与巨噬细胞活化过程。然而,尚未有文献报道FASN在金葡菌诱导的巨噬细胞免疫反应中发挥怎样的功能。本研究将探究巨噬细胞FASN在金葡菌肺炎中的作用,并深入探究其分子机制。目的:研究巨噬细胞脂肪酸合成酶FASN对金黄色葡萄球菌诱导的炎症反应的调控作用,并进一步探索其分子机制。方法:首先用金葡菌干预原代巨噬细胞,检测巨噬细胞内脂肪酸合成酶FASN蛋白水平的变化情况,并用免疫荧光观察细胞内FASN的分布情况。其次,为了探究金葡菌为何能诱导巨噬细胞内FASN蛋白水平改变,用Q-PCR检测金葡菌干预后巨噬细胞FASN的转录水平,用蛋白酶体抑制剂MG-132和蛋白酶体活性检测试剂盒检测金葡菌干预后FASN蛋白降解途径的变化情况。接着,为了探究FASN对巨噬细胞免疫功能的影响,利用FASN小分子抑制剂C75和基因敲除FASN的巨噬细胞,检测金葡菌干预后巨噬细胞炎症因子表达情况以及巨噬细胞的杀菌能力。最后,运用髓系特异性敲除FASN的小鼠(Lys MCre-Fasnf/f)和同窝对照小鼠构建金葡菌肺炎模型,检测肺部炎症情况,包括肺泡灌洗液（BALF）细胞总数、BALF细胞分类计数、肺部炎症因子水平、肺组织病理等,从体内实验水平探究巨噬细胞特异性敲除FASN对金葡菌肺炎的影响。结果:本研究发现金葡菌干预原代巨噬细胞后,细胞内脂肪酸合成酶FASN的水平随着干预时间延长而逐渐升高。进一步研究发现,金葡菌干预并不能诱导巨噬细胞内FASN的转录水平增加,而是通过抑制蛋白酶体活性导致FASN蛋白降解水平下降、FASN蛋白水平累积。我们利用FASN的抑制剂C75、或基因敲除FASN的原代巨噬细胞,发现均能明显抑制金葡萄诱导的巨噬细胞炎症因子表达,且均能降低巨噬细胞的杀菌能力。在小鼠金葡菌肺炎疾病模型中,发现Lys MCre-Fasnf/f小鼠较对照组肺部感染更严重。结论:金黄色葡萄球菌通过下调蛋白酶体活性抑制FASN蛋白的降解、从而引起FASN蛋白水平升高。FASN小分子抑制剂C75或基因敲除FASN均能引起巨噬细胞免疫功能障碍,包括炎症因子表达水平降低和杀菌能力减弱。在金葡菌肺炎的体内实验中,髓系特异性敲除FASN的转基因小鼠肺部感染更为严重。