【摘 要】
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背景:体内外相关性（IVIVC）评价为药物制剂关键质量属性与其临床性能之间的桥梁,是申请临床试验豁免的重要途径之一。长期以来,建立药物制剂A级IVIVC的效率与成功率均不高,主要受限于以下问题:人体内药物制剂溶出动力学、吸收动力学缺乏有效的解析方法,难以充分剖析药物的体内过程;体外溶出方法的建立尚无理论参考,且现有的溶出装置存在缺陷,极易造成药物制剂的体外溶出与体内特征不相关。因此,IVIVC的体
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背景:体内外相关性（IVIVC）评价为药物制剂关键质量属性与其临床性能之间的桥梁,是申请临床试验豁免的重要途径之一。长期以来,建立药物制剂A级IVIVC的效率与成功率均不高,主要受限于以下问题:人体内药物制剂溶出动力学、吸收动力学缺乏有效的解析方法,难以充分剖析药物的体内过程;体外溶出方法的建立尚无理论参考,且现有的溶出装置存在缺陷,极易造成药物制剂的体外溶出与体内特征不相关。因此,IVIVC的体内外研究方法尚需创新与优化。目的:从生物药剂学与药代动力学的角度,建立药物制剂体内溶出动力学和吸收动力学的新模型及其解析方法,明确药物制剂的体内溶出速率、吸收速率和吸收部位等;再将体内溶出/吸收动力学桥接至体外溶出方法开发,构建与药物体内过程一致的体外评价策略,从而提高药物制剂IVIVC研究的效率与成功率。方法:（1）将药物制剂的体内溶出过程纳入传统药动学模型中,构建体内溶出-吸收-消除连续动态过程的药动学新模型,以残数法解析新模型中体内溶出速率常数（kd）,通过将口服溶液剂作为特殊固体制剂（kd→+∞）进行模型公式推导,以及采用新方法计算的kd值与文献中kd实测值对比差异等,明确体内溶出动力学新模型及其解析方法的准确性。（2）基于药物制剂口服给药后的药时曲线特征,构建血药浓度随时间线性动力学上升和下降的吸收动力学新模型,编写迭代法程序解析吸收速率常数（ka）,通过房室模型参数设置和临床实测药动学数据,验证体内吸收动力学新模型及其解析方法的准确性。（3）分别将体内溶出动力学新模型应用于溶出非限速类模型药物（单硝酸异山梨酯片）的kd解析,体内吸收动力学新模型应用于溶出限速类药物（盐酸鲁拉西酮片和硝苯地平缓释片）的ka解析,以恒温震荡法、Permea Pad?孔板等检测各模型药物的溶解性与渗透性,通过桨法、流通池法等建立桥接体内溶出/吸收过程的体外溶出方法;再结合传统溶出装置和流通池法的优势,搭建改良型开放式溶出新装置,将体内吸收动力学新模型与体内外桥接理论应用于吗替麦考酚酯片这类高规格溶出限速类药物的体外溶出方法开发。结果:（1）体内溶出动力学新模型获得的口服溶液剂血药浓度-时间表达式与传统药动学模型一致,该模型解析的体内kd值与文献实测kd值的相对误差均在±22%以内;（2）成功构建了Python迭代法程序,当预测药时曲线与实测药时曲线的残差绝对值之和最小时,输出ka最佳取值（即估算的ka值）。体内吸收动力学新模型估算ka的准确度优于Wagner-Nelson、Loo-Riegelman等传统方法,且新模型的解析过程及准确性不依赖于房室模型参数。该模型成功应用于卡马西平片和环孢素软胶囊两个药物制剂的ka估算,且ka值与反映药物体内吸收特性的药动学参数(Cmax、Tmax等)具有良好的相关性;（3）体内溶出动力学新模型解析了单硝酸异山梨酯片不同制剂的kd值差异,指导单硝酸异山梨酯片桥接体内溶出过程的体外溶出方法开发（桨法,50 rpm,500 m L纯水介质）,建立并验证了该制剂体内外溶出的A级IVIVC;（4）基于体内吸收动力学新模型,建立了流通池开放式溶出装置的溶出介质选择和最低流速（F）计算等体内外桥接理论。新模型解析了高、中、低不同吸收速率的盐酸鲁拉西酮片和硝苯地平缓释片,分别确定了模拟药物体内过程的体外溶出介质,且4F流速下所得体外累积溶出分数与体内吸收分数一致,进而建立并验证了两模型药物的A级IVIVC;（5）闭合式的传统溶出装置无法区分吗替麦考酚酯片不同制剂的溶出差异,开放式流通池的杯内严重堆积现象导致吗替麦考酚酯片无法充分溶出,而改良型开放式溶出装置克服了两个装置的不足,开发的体内外桥接方法可以区分吗替麦考酚酯片不同制剂于模拟餐后状态下的溶出能力差异,建立并验证了该药物的A级IVIVC。结论:本研究建立了药物制剂体内溶出/吸收动力学新模型及其解析方法,从不同角度验证了两个药动学新模型均具有良好的准确性。体内溶出/吸收动力学新模型指导了药物制剂体内外桥接方法的开发策略,进而构建出满足不同类型药物制剂的IVIVC评价体系。本研究为药物制剂的IVIVC建立提供重要的理论与方法。图43幅,表18个,参考文献123篇
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