【摘 要】
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目的:研究骨组织局部溴结构域蛋白4（Bromodomain-containing protein 4,BRD4）对磨损颗粒诱导假体周围骨溶解（Periprosthetic Osteolysis,PPOL）是否有影响及其影响机理。通过深入研究骨组织中局部BRD4在钛（Ti）颗粒诱导小鼠颅骨骨溶解模型中的作用及其机理,可以更深入揭示磨损颗粒诱导PPOL致病过程的病理机制,并为其诊治奠定理论基础。方法:
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目的:研究骨组织局部溴结构域蛋白4（Bromodomain-containing protein 4,BRD4）对磨损颗粒诱导假体周围骨溶解（Periprosthetic Osteolysis,PPOL）是否有影响及其影响机理。通过深入研究骨组织中局部BRD4在钛（Ti）颗粒诱导小鼠颅骨骨溶解模型中的作用及其机理,可以更深入揭示磨损颗粒诱导PPOL致病过程的病理机制,并为其诊治奠定理论基础。方法:第一部分实验检测了行全髋关节置换翻修术患者的界膜组织和因骨折首次接受全髋关节置换手术患者的滑膜组织中BRD4蛋白的表达差异;通过苏木精-伊红法染色以及免疫组织化学技术对上述两种组织的细胞形态和BRD4蛋白分布进行观测。本实验进一步地运用免疫蛋白印迹和RT-q PCR分析比较了BRD4在上述两种组织中的表达情况。第二部分实验用到随机分为3组（10只/组）的共30只8周龄C57BL/6J小鼠:假手术（Sham）组、钛（Ti）组、Ti+JQ1（BRD4抑制剂）组。通过手术方法在小鼠的颅顶局部加入Ti颗粒达到诱发骨溶解的效果,手术后第2天往Ti+JQ1组小鼠的腹腔注入JQ1（50 mg/kg）,往Sham组和Ti组小鼠的腹腔注入等量溶剂,每间隔2天进行注射,持续2周。之后处死小鼠取颅骨组织测出其中BRD4的含量,还应用微型CT对小鼠颅骨骨骼含量以及表面的孔隙率进行分析,通过苏木精-伊红法染色对骨溶解程度进行观测,通过抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色对各组小鼠颅骨中的破骨细胞进行统计比较,最后对RANKL/RANK信号通路的m RNA和蛋白进行检测分析。实验数据分析采用t检验或One-Way ANOVA的统计学方法,P＜0.05代表差异具有统计学意义。结果:苏木精-伊红法染色观察得出人界膜组织的炎性水平比滑膜组织高,免疫组织化学、免疫蛋白印迹和RT-q PCR检测发现BRD4在上述两种组织中均有表达,但在界膜组织中的水平要明显高于滑膜组织（p＜0.05）;第二部分实验中,Ti组BRD4的水平高于Sham组（p＜0.05）,而Ti+JQ1组BRD4的表达水平明显低于Ti组（p＜0.05）。通过微型CT分析得出:Ti组小鼠的颅骨骨质破坏程度比Sham组严重,而Ti+JQ1组骨破坏程度明显低于Ti组（p＜0.05）;通过进一步分析结果显示:Ti组骨基质密度（BMD）和骨体积分数（BV/TV）明显低于Sham组和Ti+JQ1组,表面孔隙率的比较则相反（p＜0.05）。苏木精-伊红法染色结果得出,Ti组颅骨组织的骨溶解程度高于Ti+JQ1组和Sham组。通过对骨组织形态进行计量分析抗酒石酸酸性磷酸酶染色结果表明,Ti组破骨细胞表面积（OC.s/BS）、破骨细胞数量和侵蚀表面积（ES/BS）均高于Sham组和Ti+JQ1组（p＜0.05）。Western blot和RT-q PCR结果表明:小鼠颅骨组织中RANKL/RANK信号通路相关蛋白和m RNA在Ti组中的水平明显高于其他两组（p＜0.05）结论:BRD4在假体周围骨溶解患者的界膜组织和因骨折首次接受全髋关节置换手术患者的滑膜组织中均有表达,但在界膜组织中含量更高。通过研究Ti颗粒诱发小鼠颅顶局部骨溶解发现,BRD4对RANKL/RANK信号通路产生作用进而诱导破骨细胞参与了磨损颗粒诱导骨溶解的发病过程,而BRD4蛋白的抑制剂JQ1对Ti颗粒诱导小鼠颅骨局部骨溶解具有保护作用。
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