【摘 要】
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目的观察阿霉素肾纤维化大鼠miRNAs的表达差异并探究低中高剂量抗纤灵方对阿霉素肾纤维化大鼠miRNAs表达谱的影响,以及验证不同剂量抗纤灵方通过抑制TGF-β/Smad信号通路改善肾纤维化。方法60只SPF级雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、低中高剂量抗纤灵组、科素亚组6组。右肾摘除加尾静脉重复注射阿霉素建立肾纤维化模型,治疗八周后处死,检测血肌酐、尿素氮、24h尿蛋白定量观察肾功能,HE、
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目的观察阿霉素肾纤维化大鼠miRNAs的表达差异并探究低中高剂量抗纤灵方对阿霉素肾纤维化大鼠miRNAs表达谱的影响,以及验证不同剂量抗纤灵方通过抑制TGF-β/Smad信号通路改善肾纤维化。方法60只SPF级雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、低中高剂量抗纤灵组、科素亚组6组。右肾摘除加尾静脉重复注射阿霉素建立肾纤维化模型,治疗八周后处死,检测血肌酐、尿素氮、24h尿蛋白定量观察肾功能,HE、Masson染色观察肾组织病理改变,Real-time PCR检测TGF-β1、Smad3、Col1α1、Col1α2基因表达水平。使用Illumina Hiseq2500测序,主成分分析和聚类分析分析评估各组大鼠间miRNAs表达水平相关性,进行差异表达基因分析并采用基因表达倍数变化大于1.5和P值<0.05为标准进行差异表达基因的筛选。结果1.与假手术组相比,模型组肾功能显著下降,Scr、Bun、24h UPro升高(P<0.05);与模型组相比,低中高剂量抗纤灵方组、科素亚组明显改善肾功能,Scr、Bun、24h UPro明显降低(P<0.05),抗纤灵方改善效果呈剂量依赖性。2.光镜观察,假手术组肾组织结构基本正常;模型组肾小球多呈中重度局灶节段性硬化,肾小管多颗粒、空泡样变性,大量炎症细胞浸润,间质纤维化,肾纤维化程度明显大于假手术组(P<0.05);低中高剂量抗纤灵方组、科素亚组肾小球呈轻中度局灶节段性硬化,少量炎症细胞浸润,纤维化程度较模型组减轻,中、高剂量组差异明显(P<0.05),低剂量组无统计学差异(P>0.05)。3.Real-time PCR结果显示,与假手术组相比,模型组、低中高剂量抗纤灵方组、科素亚组肾组织中TGF-β1、Smad3、Col1a1、Col1a2基因表达均明显升高(P<0.05)。与模型组相比,低中高剂量抗纤灵方组、科素亚组表达量降低,抗纤灵方组随着用药剂量增加差异逐渐显著(P<0.05),低剂量组无统计学意义(P>0.05)。4.主成分分析显示中剂量抗纤灵方组和科素亚组相距最远,其他组介于中间位置,高剂量抗纤灵方组与假手术组相距最近。聚类分析显示假手术组样本聚集,低中高剂量抗纤灵方组与假手术组聚在一起。5.差异表达基因分析显示,与模型组相比较,假手术组存在21个miRNA差异表达,低中高剂量抗纤灵方组分别存在6、11、18个miRNA差异表达(P<0.05),其中miR-21、miR-147、miR-542-3、miR-15b、miR-6216、miR-344a-2、miR-3085在模型组中表达上调,在高剂量抗纤灵方组中表达下调,miR-107在模型组中表达下调,在高剂量抗纤灵方组中表达上调。结论1.抗纤灵方能显著改善阿霉素肾病大鼠的肾功能,并通过抑制TGF-β/Smad信号通路抑制I型胶原基因的表达,改善肾脏纤维化,其中高剂量抗纤灵方作用效果最强。2.阿霉素肾纤维化大鼠存在miRNAs差异表达,抗纤灵方能影响miRNAs的表达,其中高剂量抗纤灵方的干预效果最明显。
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