羟肟酸酯及磺酰胺和磺酸酯对金属β-内酰胺酶及其耐药菌的抑制研究

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细菌耐药是一个重大公共卫生安全问题。β-内酰胺酶(β-Lactamases)介导的细菌耐药性的遏制已成为G20峰会(2016)公布的全球行动计划和中国《遏制细菌耐药国家行动计划》。β-内酰胺酶包括丝氨酸β-内酰胺酶(Serine-β-lactamases,SβLs)和金属β-内酰胺酶(Metallo-β-lactamases,MβLs)。然而,携带MβLs的耐药细菌(也称超级细菌)对几乎所有的β-内酰胺类抗生素具有抗性,目前尚未有MβLs酶抑制剂用于临床治疗。为此,本文设计和构建了羟肟酸酯及磺酰胺和磺酸酯类化合物,评价了其对MβLs以及产MβLs的耐药细菌的抑制活性。本文分为以下两部分工作:1.以MβLs活性位点的赖氨酸残基为靶点,设计并合成了13个羟肟酸酯类抑制剂,通过~1H、13C NMR及HRMS对其进行了结构表征和确认。生物活性评价表明,这些合成的羟肟酸酯衍生物对MβLs IMP-1和NDM-1均有良好的抑制效果,IC50值分别低至0.10和0.23μM。倍数稀释和平衡透析实验显示,羟肟酸酯不可逆地抑制IMP-1,即酶被抑制剂处理后,不能通过倍数稀释或者透析恢复活性。ICP-MS分析表明,羟肟酸酯对IMP-1的抑制作用不同于EDTA,即酶活性中心的Zn(II)不会被抑制剂剥离。热位移和MALDI-TOF质谱评价表明,羟肟酸酯与IMP-1结合后形成共价复合物。2.合成了31个喹啉磺酰胺和磺酸酯衍生物。酶动力学评价显示,这些衍生物对NDM-1具有良好的抑制活性,IC50值低达0.02μM。构效关系分析表明,苯环取代基或带有卤素原子的苯基比脂肪烷烃取代基更显著地提高了喹啉衍生物对NDM-1的抑制作用。MIC评价揭示,联用16μg/m L剂量的喹啉磺酰胺,使得美罗培南(MER)治疗产NDM-1临床耐药细菌的效果提高了64倍。更重要的是,动物体内活性评价表明,在单次腹腔给药后,抑制剂1e协同MER显著降低了小鼠脾脏和肝脏中EC08(临床耐药性大肠杆菌)的细菌载量。对接研究显示,喹啉基团的环内外氮原子在NDM-1的活性位点与Zn(II)离子配位。上述工作为开发靶向NDM-1的酶抑制剂提供了潜在的先导化合物。
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