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目的轻度认知损害(Mild cognitive impairment,MCI)是介于认知正常(Normal cognitive,NC)与痴呆间的过渡阶段,其结局可以是逆转为正常、保持平稳或进展为痴呆。本研究旨在从中医证候、嗅觉和生物标志物角度分析MCI特征,探寻预测MCI转归的因素。研究方法(1)招募2015年9月至2017年12月在东直门医院就诊的患者及社区志愿者,进行神经心理学评估,中医证候要素评分和嗅觉评分,符合标准的受试者留取外周血标本检测三种血浆蛋白(转甲状腺素蛋白(Transthyretin,TTR)、淀粉样β蛋白片段1-40(β-amyloid1-40,Aβ40)、淀粉样 β 蛋白片段 1-42(β-amyloid1-42,Aβ42))浓度和载脂蛋白E(ApolipoproteinE,APOE)基因型。根据神经心理学评估结果将患者分为NC组,MCI组和痴呆组,比较三组患者中医证候特征、三种血浆蛋白浓度、APOE基因多态性、嗅觉评分差异,分析MCI患者中医证候、嗅觉评分、三种血浆蛋白浓度、APOE基因多态性与认知功能的相关性。(2)在横断面研究的基础上,纳入94例MCI患者进行为期12个月的随访调查,基线后每3个月进行1次中医证候要素评分,每6个月进行1次神经心理学评估和嗅觉测试,总结MCI患者中医证候、嗅觉评分的纵向演变规律,分析中医证候、嗅觉评分变化与认知功能变化的相关性。(3)将随访研究的MCI患者根据认知结局分为逆转为认知正常组(R组),保持平稳组(S组)和进展为痴呆组(P组),比较R组、S组、P组基线时认知功能、中医证候、嗅觉评分、三种血浆蛋白浓度、APOE基因多态性差异,探索预测MCI转归的因素。结果(1)研究对490例受试者进行了神经心理学评估及中医证候评分,其中NC=149人,MCI=189人,痴呆=152人。结果显示MCI患者的中医证候主要分布于痰浊(32.28%)、肾虚(28.57%)、髓减(26.46%)。162例受试者(NC=33人,MCI=94人,痴呆=35人)完成嗅觉评分测试和三种血浆蛋白浓度测定。结果显示,MCI组嗅觉评分(6.24±1.79)显著高于痴呆组(4.40±1.52)(P<0.01),并显著低于NC组(8.94±1.32)(P<0.01)。以嗅觉评分作为鉴别MCI的指标,绘制受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic curve,ROC曲线)。嗅觉评分鉴别MCI和NC的曲线下面积为0.8732,切断值为7分时,其灵敏度为0.78,特异度为0.88;鉴别MCI和痴呆的曲线下面积为0.7556,切断值为6分时,其灵敏度为0.66,特异度为0.77。在MCI患者中,嗅觉评分与简易精神状态检查(Mini-mental state examination,MMSE)得分(r=0.278,P=0.007)及轻度认知损害日常生活活动量表(MCI-activity of daily living,MCI-ADL)(r=0.337,P=0.002)得分呈正相关。三组间血TTR、Aβ40、Aβ42浓度、Aβ40/Aβ42、TTR/Aβ42未显示明显差异(P>0.05);在 MCI 患者中,血 TTR浓度(r=-0.218,P=0.038)和 TTR/Aβ42(r=-0.228,P=0.040)与日常生活能力量表(Activity of Daily Living,ADL)得分呈负相关,血Aβ40浓度与ADL得分(r=0.222,P=0.035)、临床痴呆评价量表-总表(Clinical dementia rating scale-sum boses,CDR-SB)分数(r=0.210,P=0.047)呈正相关。完成 APOE 基因检测的受试者共104人(NC=18人,MCI=51人,痴呆=35人),MCI组ε2、ε3、ε4等位基因的携带率分别是 5.88%、70.59%、23.53%,痴呆组为 2.86%、57.14%、40.00%,NC 组13.89%、77.78%、8.33%,痴呆组的ε4携带率最高(P=0.001);MCI组的ε4者与非携带者认知差异不明显(P>0.05)。(2)78/94(82.98%)例MCI患者完成随访。在各随访节点时肾虚积分(P<0.01)、髓减积分(P<0.01)、痰浊积分(P<0.01)均高于基线水平,6个月、12个月时髓减(P<0.01),痰浊(P<0.05)积分变化与CDR-SB变化均呈正相关。6个月、12个月痰浊积分(P<0.05)变化与ADL变化均呈正相关。嗅觉评分在随访中未表现出明显变化(P>0.05)。与非ε4携带者(0.45±0.76,0.46±0.58)比较,ε4携带者第12个月时的ADL(1.27±1.19,P=0.026)、CDR-SB(1.09±1.11,P=0.035)得分增加更显著;与非 携带者(-1.00±1.44)比较,ε2携带者第12个月时的MMSE(0.75±1.26,P=0.027)下降少。(3)根据94例MCI患者末次随访的认知结果,16人逆转为认知正常(R组),62人保持平稳(S组),16人进展为痴呆(P组),1年的痴呆转化率为17.02%。结果显示,基线时三组患者中医证候积分无明显差异,随访过程中,P组肾虚、髓减、痰浊的积分较基线时的增加值高于S组,高于R组(P<0.05)。嗅觉评分,R组得分(7.69±1.30)高于S组(5.97±1.90),高于P组(4.69±1.62)(P<0.001);随访中三组嗅觉评分均未见明显变化。三种血浆蛋白,S组TTR浓度最高,P组TTR水平最低(P<0.001),其他血浆蛋白浓度及比值未显示明显组间差异。51例MCI受试者APOE基因检测成功,其中R组4人,S组39人,P组8人;ε2、ε3、ε4等位基因的携带率分别为P组6.25%、50.000%、37.50%,S 组 3.85%、75.64%、19.23%,R 组 25.00%、62.50%、12.50%。以“P组”和“S组”为因变量,对基线时中医证候积分、认知功能、嗅觉评分、三种血浆蛋白浓度及比值、APOE基因多态性进行单因素及Logistic分析。结果显示,血TTR浓度(OR=0.981,95%CI:0.965-0.998,p=0.029)、延迟故事回忆(delayed story recall,DSR)得分(OR=0.727,95%CI:0.574～0.921,P=0.008)、MMSE评分(OR=0.151,95%CI:0.041-0.551,P=0.004)是MCI组1年内进展为痴呆的独立风险因子,MCI组1年内进展为痴呆的风险预测模型为:p=ex/(1+ex),x=55.2294-0.3185×DSR-0.0190×TTR-1.8902×MMSE。将三者作为判断 MCI 组 1 年内进展为痴呆的指标,分别绘制 ROC 曲线。血 TTR 浓度的曲线下面积 0.7339(95%CI:0.5853-0.8824),当切断值为 225.75μg/mL,其灵敏度0.81,特异度0.67;DSR得分的曲线下面积0.7535(95%CI:0.6114-0.8957),当切断值为2分,其灵敏度0.63,特异度0.89;MMSE的曲线下面积0.8669(95%CI:0.7872-0.9467),当切断值为26分,其灵敏度0.88,特异度0.76。以“R组”和“非R组”为因变量,对基线时中医证候积分、认知功能、嗅觉评分、三种血浆蛋白浓度及比值、APOE基因多态性进行单因素及Logistic分析。结果显示,嗅觉评分(OR=2.048,95%CI 1.220-3.437,P=0.007)、MCI-ADL(OR=1.236,95%CI:1.008-1.516,P=0.042)、DSR 得分(OR=1.104,95%CI:1.015～1.201,P=0.020)是 MCI组1年内逆转为认知正常的的独立影响因子,MCI组1年内逆转为认知正常的风险预测模型为:p=ex/(1+ex),x=-19.3913-0.2120×MCIADL+0.7166×嗅觉+0.0991 ×DSR。将三者作为判断MCI组1年内逆转为认知正常的指标,绘制ROC曲线。嗅觉评分的ROC曲线下面积0.8088(95%CI:0.7144-0.9032),当切断值为7分,其灵敏度0.81,特异度0.68;MCI-ADL得分的曲线下面积0.8031(95%CI 0.6830-0.9232),当切断值为58分,其灵敏度0.63,特异度0.87;DSR得分的曲线下面积0.7488(95%CI:0.6140-0.8836),当切断值为10分,其灵敏度0.75,特异度0.68。结论(1)MCI组以痰浊、肾虚、髓减为主要中医证候,髓减、痰浊积分增加的速度越快,1年内进展为痴呆的可能性越大;(2)嗅觉评分可用于MCI组的诊断;(3)血TTR浓度、MMSE、DSR得分是判断MCI组1年内进展为痴呆的预测因素;嗅觉评分、MCI-ADL、DSR得分是判断MCI组1年内逆转为NC的预测因素;(4)在MCI组,APOEε4等位基因携带可能是认知损害的风险因素,APOEε2等位基因携带可能是认知的保护因素。