【摘 要】
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研究目的和意义:多发性骨髓瘤是血液系统的恶性肿瘤,新药例如硼替佐米和沙利度胺的应用,极大的改善了患者的生存,但仍无法避免耐药和复发,该病无法治愈。二甲双胍作为传统的糖尿病治疗药物,近年来被多项研究证实具有抗肿瘤活性,例如乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺肿瘤,也包括淋巴造血系统肿瘤。然而,对于其在肿瘤治疗中的分子机制,特别是骨髓瘤中效应机制至今未明。本课题希望通过体内、体外实验明确二甲双胍的抗骨髓瘤作用
【基金项目】
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国家自然科学基金:81302038,81370653,81600155；
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研究目的和意义:多发性骨髓瘤是血液系统的恶性肿瘤,新药例如硼替佐米和沙利度胺的应用,极大的改善了患者的生存,但仍无法避免耐药和复发,该病无法治愈。二甲双胍作为传统的糖尿病治疗药物,近年来被多项研究证实具有抗肿瘤活性,例如乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺肿瘤,也包括淋巴造血系统肿瘤。然而,对于其在肿瘤治疗中的分子机制,特别是骨髓瘤中效应机制至今未明。本课题希望通过体内、体外实验明确二甲双胍的抗骨髓瘤作用,并探讨可能的分子机制;为这个安全、便宜、有效的药物将来运用于临床提供基础理论依据。研究方法:利用人骨髓瘤细胞株RPMI8226和U266进行体外研究:CCK8法和Ed U法检测二甲双胍对骨髓瘤细胞增殖的抑制作用;流式细胞仪检测二甲双胍对细胞周期、凋亡的影响;电镜技术检测二甲双胍对细胞自噬的作用;并利用免疫印迹法分析二甲双胍对AMPK/m TOR信号通路上蛋白表达的影响。最后利用小鼠骨髓瘤移植瘤模型进一步证实二甲双胍的抗骨髓瘤作用。研究结果:体外实验提示二甲双胍能有效抑制骨髓瘤细胞株RPMI8226和U266的增殖。增殖抑制作用与诱导G0/G1细胞周期阻滞和促进细胞自噬有关,而与细胞凋亡无关。分子机制研究表明,二甲双胍能激活AMPK,并同时抑制了m TOR复合体1（m TORC1）和m TOR复合体2（m TORC2）,及其下游的信号通路,进而抑制了细胞的转录与增殖。利用AMPK抑制剂和小干扰RNA转染来敲低AMPK的实验证实,二甲双胍对m TOR通路的抑制作用,是依赖AMPK活化的。小鼠体内实验中,口服二甲双胍抑制了小鼠骨髓瘤植入性肿瘤的生长,免疫组化检测也提示二甲双胍治疗组AMPK表达量增加,而m TOR的表达下降。研究结论:二甲双胍能诱导骨髓瘤细胞发生G0/G1期细胞阻滞,并诱导自噬来抑制骨髓瘤细胞生长;二甲双胍的抗骨髓瘤作用是通过激活AMPK,同时抑制m TORC1和m TORC2通路来实现。二甲双胍价廉、安全、使用方便,在骨髓瘤的治疗中有良好的应用前景。
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