左氧氟沙星关键中间体合成新工艺研究

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左氧氟沙星作为第四代喹诺酮药物,具有抗菌谱广,毒性低的特点,属国家基本药物,在减轻病人痛苦、治疗疾病方面发挥越来越重要的作用,目前在临床上得到广泛应用。而市场对于左氧氟沙星的需求也是很大,但目前的工艺路线较长,过程复杂,污染严重,因此亟需一条合理有效的工艺路线来解决以上的问题。在参考文献的基础上,对左氧氟沙星关键中间体的合成进行了投料比、溶剂等工艺参数的研究,得到了较好的收率,摩尔比为n(乙酸乙酯)︰n(甲酸乙酯)︰n(氢化钠)︰n(四氟苯甲酰氯)︰n(氨基丙醇)︰n(氟化钾)=1︰1.2︰1.1︰0.95︰1.05︰2,溶剂是甲苯和二甲基甲酰胺,最后得到左氟沙星关键中间体为(S)-(-)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯的收率是54%。对左氟沙星另一关键中间体N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的研究,主要分为两条路线,分别是甲酸乙酯路线和一氧化碳路线,并通过对工艺条件的研究,得到如下结果:甲酸乙酯路线,摩尔比为n(乙酸乙酯)︰n(甲酸乙酯)︰n(氢化钠)︰n(二甲胺盐酸盐)=1︰1.5︰1.2︰1.5,在室温下反应,得到产物的收率是44.1%;CO路线,摩尔比为n(乙酸乙酯)︰n(乙醇钠)︰n(二甲胺盐酸盐)=1.5︰1︰1,一氧化碳压力为2.0MPa,产物收率是47.2%。伯胺与二羰基化合物反应生成烯基胺,再与偶氮类化合物进行Aza-B-H反应,得到一系列的13个化合产物,反应条件温和,收率在90%左右。
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