结直肠癌是西方发达国家主要病死原因之一,在我国的发病率也正逐年增高。每年全世界超过80万人死于结直肠癌。死亡率居所有恶性肿瘤的第三位。外科手术是早期结肠癌的最佳治疗手段，但对于一些肿瘤复发或转移的患者而言，化学治疗目前仍是治疗该类结肠癌的最有效选择。能一定程度上降低结肠癌患者的死亡率。伊立体康为拓扑异构酶1抑制剂，现广泛应用于临床治疗结直肠癌的首选药物。但因其不良反应居多。据广泛报道,伊立体康除了伴有迟发性腹泻，恶心呕吐及胆碱综合征副作用之外，超过75%的患者可以引起三度骨髓抑制现象。为了提高药效的同时尽可能减少药物毒副作用的产生。故通过化学修饰手段，最终研发了一类新型化学合成药物ZBH-LM-1201&05.我们推测，此类药物在一定程度上很可能会起到一定效果。实验目的：本实验通过裸鼠体内移植瘤及细胞离体培养实验。从免疫学，分子生物学，组织化学等角度探讨此类化学合成药物的细胞毒性及药效学分析。并针对其作用机制做简要的研究探讨。实验方法：离体实验：体外96孔板培养结肠癌细胞系SW1116。分别设空白对照组、单独培养基对照组、溶剂（DMSO）对照组、阳性对照（CPT）组、受试药物组ZBH-LM-1205（7个浓度），靶细胞对照组，每组4复孔。MTT法观察细胞杀伤活性变化。并拍照观察细胞形态学改变。流式细胞仪检测细胞周期变化。裸鼠移植瘤实验：建立裸鼠移植瘤模型。待造模成功后。随机分成五组：ZBH-LM-1205治疗组(60mg·kg^-1).CPT11阳性对照组(60mg·kg^-1)。SN38阳性对照组(60mg·kg^-1)，生理盐水组，模型组。连续瘤体局部给药6天。并两天测定一次体重变化及瘤体大小。观察抑瘤率变化及其动物一般状态情况。停药三天后，脱臼处死小鼠。取各脏器，并瘤块拍照。将瘤体切片进行VEGF,及CASPASE3免疫组织化学染色。Western blotting检测caspase3表达实验结果：1： ZBH-LM-1205治疗药物对于结肠癌细胞系SW1116细胞活性均有抑制作用，与阳性对照组相比：给药组的细胞存活率随着治疗药物浓度的增加明显呈现浓度依赖性降低。其中。治疗药物浓度500umol/L杀伤活性为59.30%（P﹤0.05）差异性有统计学意义2：细胞形态学观察，治疗药物组细胞存活率随着药物浓度的增高而呈现下降趋势。与对照组相比。凋亡征象灶明显高于伊立替康阳性组。呈现浓度依赖性增高3：裸鼠移植瘤建立模型均一，造模率100%。给药五天停药两天后观察瘤快抑瘤情况，结果显示：ZBH-LM-120治疗组瘤块平均体积均小于模型组（P﹤0.05）。取瘤块称重。模型组瘤快重为（0.35±0.12）。ZBH-LM-1205治疗组瘤重为（0.17±0.05）。抑瘤率为52.30%。与阳性对照组相比。抑瘤率优于伊立替康阳性对照组（P＞0.05）。与SN38阳性组相比，有明显的抑瘤效果4：治疗组个别心肌肌浆凝聚呈深粉染和个别心肌浊肿，个别肾小管上皮细胞可见颗粒变性，肝脏组织可见个别肝细胞嗜酸性变。SN38组可见个别肝细胞嗜酸性变，胰腺外分泌部可见脂肪变性，个别心肌肌浆凝聚呈深粉染。模型组个别肾小管上皮细胞可见颗粒变性，胰腺外分泌部可见脂肪变性，个别肝细胞嗜酸性变，部分心肌肌浆凝聚呈深粉染。其余各族未见异常治疗组肿瘤组织缩小，清晰可见少量出血坏死，cpt11组未见出血坏死，SN38组可见大量出血坏死灶，其他组出血坏死少见5：肿瘤切片caspase3免疫组织化学结果显示：治疗组呈阳性表达（+++），SN38对照组呈现弱阳性表达（+）。6，肿瘤切片VEGF免疫组织化学结果显示：治疗组呈强阳性表达（+++），伊立替康对照组呈现弱阳性表达（+）。7：治疗组小鼠谷丙转氨酶（ALT）含量为9.21±1.51U，其含量对照组相比有下降趋势。与模型组相比，有明显降低，实验结论：1：ZBH-LM-1205治疗药物对结肠癌细胞系SW1116有细胞毒性作用。2：ZBH-LM-1205治疗药物对移植瘤有较明显的抑瘤效果3：ZBH-LM-1205治疗药物对小鼠各个脏器无药物毒性作用，对于肝功能无损伤4：ZBH-LM-1205治疗药物亦会通过caspase通路和（或）VEGFR受体干预肿瘤细胞活性增殖及生长作用