【摘 要】
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目的:基于生物信息学分析和临床数据分析,探究DNA甲基化转移酶（DNMTs）基因在急性髓系白血病（AML）中的表达和突变及其与AML生存、预后和生物学行为的关系,挖掘其作为AML预后预测生物标志的潜在价值。方法:1)从GTEx数据库获取正常外周血/骨髓样品的基因表达数据,与TCGA数据库中AML相关基因表达数据整合,利用R软件进行DNMTs表达差异分析。2)在GEPIA数据库中,运用Pearson
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目的:基于生物信息学分析和临床数据分析,探究DNA甲基化转移酶（DNMTs）基因在急性髓系白血病（AML）中的表达和突变及其与AML生存、预后和生物学行为的关系,挖掘其作为AML预后预测生物标志的潜在价值。方法:1)从GTEx数据库获取正常外周血/骨髓样品的基因表达数据,与TCGA数据库中AML相关基因表达数据整合,利用R软件进行DNMTs表达差异分析。2)在GEPIA数据库中,运用Pearson相关性检验,进行DNMTs表达相关性分析。3)从GEO数据库下载AML相关基因表达数据集文件,在R环境下运用t检验分析DNMTs表达与临床及细胞遗传学特征的关系,运用K-M法和Cox法进行生存分析并利用TCGA-LAML数据和GEO数据集meta分析进行验证,运用Cox回归模型进行独立预后分析,运用t检验进行相关差异基因分析及GO/KEGG富集分析,利用STRING和Cytoscape进行蛋白互作网络分析。4)通过cBioPortal数据库,进行DNMTs突变率和位点分析、突变与生存相关性分析。5)基于TCGA转录组数据及cBioPortal数据库DNMT3A突变数据,利用R软件进行突变相关差异基因分析、突变与表达相关性分析,利用GSEA软件进行KEGG富集分析。6)结合兰州大学第一医院血液科的AML病例,对DNMT3A突变率和位点、共突变基因类型及其功能类别进行描述性分析。结果:1)DNMTs在AML患者外周血/骨髓中的表达显著高于健康人体（P<0.05）。2)DNMTs表达受多种因素影响:DNMT3B在老年患者（>65岁）中显著高表达（P=0.0012）;DNMT1在预后不良组显著高表达（P<0.05）,DNMT3A在预后良好组显著高表达（P<0.05）,DNMT3B在预后不良组（P=1.8e-11）和预后中等组（P<2.22e-16）显著高表达;DNMT1在RUNX1-RUNX1T1阴性和NPM1野生组显著高表达（P<0.05）,DNMT3A在RUNX1-RUNX1T1阳性、CEBPA双突变组及NPM1、IDH1/2和FLT3-ITD野生组显著高表达（P<0.05）,DNMT3B在RUNX1-RUNX1T1阴性组、EVI1表达阳性组、FLT3-TKD野生组及NPM1、FLT3-ITD和IDH2突变组显著高表达（P<0.05）;DNMT3A突变可使其表达水平显著下调（P=8.089e-04）。3)DNMT1表达水平与生存无显著相关性（HR=1.00,95%CI 0.67-1.49,P>0.05）;DNMT3A表达水平与生存显著正相关（HR=0.69,95%CI 0.57-0.84,P<0.05）,但不能作为独立预后因素（P=0.901）;DNMT3B表达水平与生存显著负相关（HR=1.38,95%CI 1.09-1.74,P<0.05）,可作为独立预后因素（P<0.001）。4)AML患者中DNMT1和DNMT3B突变率低（0.5%和1.6%）,对总生存期（OS）和无病生存期（DFS）无显著影响（P>0.05）;DNMT3A突变率高达24%,R882为其突变热点,与OS显著负相关（P=6.660e-3）。5)临床数据分析结果显示,DNMT3A突变率为15.2%,多见于M5型（76.47%）、正常核型（76.47%）和预后中等组（47.06%）AML,NPM1（52.9%）和FLT3（41.2%）为较常见的共突变基因,转录因子相关共突变发生率最高（32.8%）。结论:1)DNMTs在AML患者外周血/骨髓中的表达均显著高于健康人体。2)DNMTs表达受AML患者临床特征、细胞遗传学特征以及DNMTs自身突变情况等多种因素影响。3)DNMT1表达水平与AML患者生存无显著相关性;DNMT3A表达水平与AML患者生存显著正相关,但不能作为独立的预后因素;DNMT3B表达水平与AML患者生存显著负相关,且可作为独立的预后因素。4)DNMT1和DNMT3B突变率低,与生存无显著相关性;DNMT3A突变率高,与生存显著负相关,R882为其突变热点,临床资料显示NPM1和FLT3共突变较常见,转录因子相关共突变发生率最高。
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