冠状动脉粥样硬化性心脏病不论在发达国家还是发展中国家都是21世纪威胁人类健康的主要疾病之一。而我国由于生活方式改变和经济的发展，冠心病的发病率与死亡率呈不断增高的趋势，严重威胁人民生命健康安全。冠心病是由遗传和环境共同作用的结果，其确切的发病原因目前尚不明确。吸烟、脂代谢异常、高血压、糖尿病等公认危险因素与冠心病发病密切相关，但是这些危险因素不能全部解释哪些个体发生急性冠脉事件的发生率高。随着对动脉粥样硬化导致冠心病机制的深入研究，发现炎症和相关基因在动脉粥样硬化的形成和发展中起重要作用。白细胞总数和超敏C反应蛋白（hsCRP）是最广泛使用的炎症评价指标，但相关的流行病学研究以欧美人群为主，在中国人群中上述指标与冠心病发病危险性和预后关系的研究较少。近十余年来随着冠脉介入技术的不断发展，接受新技术治疗的冠心病患者预后与上述炎症指标的关系也需进一步研究。基质金属蛋白酶（MMPs）能够降解所有的细胞外蛋白，其在血管和心肌组织中表达的改变在心血管疾病如动脉粥样硬化、介入治疗术后再狭窄和心功能不全等疾病的发生中起重要作用；晚期糖基化终产物（AGEs）与糖基化终产物受体（RAGE）相互作用可能是内皮细胞的主要促炎机制，RAGE表达异常与动脉粥样硬化有关。而MMP-9和RAGE功能性单核苷酸多态性（SNPs）的多态改变可影响该基因的功能与表达。因此，上述基因某些功能性多态性位点可能与冠心病的遗传易感性有关。　　 为验证上述假说，本研究应用病例对照和队列研究方法，评价白细胞总数及其分类计数、hsCRP水平及MMP-9、RAGE基因潜在的功能性SNPs位点的多态改变与冠心病的发病危险性和预后的关系，发现我国南方汉族人群冠心病的危险基因型或其它表型生物标记物，以期在将来能够用于筛选高危人群或易感个体。　　 本研究在中国南方城市汉族人群中进行病例对照研究，探讨白细胞总数和分类计数与冠心病发病危险性的关系；采用队列研究评价hsCRP、白细胞总数和分类计数与冠心病患者预后的关系。　　 病例对照研究提示白细胞总数及其分类计数在冠心病患者中均明显高于对照人群。多因素Logistic回归分析提示，与细胞数正常组相比，白细胞总数、中性粒细胞数和单核细胞数明显升高组、淋巴细胞数明显降低组冠心病发病风险均显著升高，冠心病发病风险分别增加了1.73倍、1.73倍、4.93倍和1.94倍。采用逐步Logistic回归分析方法，除传统危险因素外，单核细胞数升高与冠心病发病危险性增加有关，与单核细胞计数正常组相比，单核细胞数升高组的冠心病发病危险性升高1.71倍（95％CI=1.19-2.46，P=0.004），明显升高组冠心病发病危险性升高4.51倍（95％CI=3.19-6.38，P=0.004）。按不同冠心病类型分层后，发现单核细胞计数升高也能显著增加稳定型心绞痛发病危险性，与单核细胞计数正常组相比，升高组和明显升高组稳定型心绞痛发病危险性升高2.07倍（95％CI=1.27-3.36，P=0.003）和3.47倍（95％CI=2.09-5.77，P<0.001），对急性冠脉综合征的发病危险性亦得出类似的结论。队列研究提示hsCRP与冠状动脉病变累及血管支数有关，血管病变支数越多则hsCRP水平越高，白细胞总数及分类计数与病变血管的数目无明确关系。在2年随访过程中发生心血管事件包括心血管死亡和其它非致死性心血管事件患者的hsCRP水平、白细胞总数及分类计数中除淋巴细胞数外均明显高于未发生心血管事件的患者。根据入选病例在随访的不同时间段发生心血管事件的分析亦得出相似的结论。Cox逐步回归分析显示，除传统因素外，hsCRP和中性粒细胞数与冠心病预后有关。研究结果表明白细胞总数及分类计数、hsCRP在冠心病的发病和预后中其重要作用。　　 第二部分　　 MMP-9功能性单核苷酸多态性与冠心病遗传易感性关系的病例对照研究　　 MMP-9在血管重塑和动脉粥样硬化病变发展中起重要作用。研究表明MMP-9某些功能性多态性位点的多态改变可能与冠心病的发病危险性有关。本研究通过大样本的病例对照研究，探讨MMP-9启动子区的-1562 C>T多态性位点和R279Q，P574R和R668Q三个外显子区多态性位点的多态改变与中国人群冠心病的发病危险性是否有关。　　 本次研究对象为经冠脉造影证实的冠心病患者762例和555例健康对照，研究结果显示，MMP-9-1562 C>T，R279Q，P574R和R668Q多态性位点的变异等位基因在病例中的频率分别为0.118、0，284、0.273和0.142；在对照中的频率则分别为0.105、0.315、0.289和0.156，各位点等位基因频率的分布在病例和对照间的分布均无统计学显著性差异。MMP-9 R279Q，P574R和R668Q位点的变异基因型在冠心病的发病中均表现有一定的保护作用，三个位点均含变异等位基因的联合基因型引起冠心病的OR值为0.52（95％CI=0.31-0.87，P=0.013），经Bonfferoni调整后，P值仍表现有显著的统计学差异（P<0.017），分层分析显示，该联合基因型的保护作用在无糖尿病和有吸烟史的人群更为明显。本次研究未发现MMP-9-1562 C>T位点的多态改变在冠心病的发病中存在主效应，但分层分析显示，与野生纯合子CC基因型相比，CT/TT变异基因型在糖尿病中可提高冠心病的发病危险性2.53倍，差异具有达到了统计学显著性水平（95％CI=1.18-5.45，P=0.018），同时本研究还发现-1562 C>T位点的变异基因型可引起冠心病人发生心肌梗死（MI）的危险性显著升高。　　 第三部分　　 糖基化终产物受体基因功能性多态性与冠心病遗传易感性关系的病例对照研究　　 RAGE和AGEs相互作用可促使动脉粥样硬化病变的进展。RAGE基因某些功能性多态性位点的多态改变可导致该基因转录水平增加和促炎作用增强，RAGE基因启动子区的-429T/C，-374T/A及外显子区引起氨基酸改变的Gly82Ser多态性可能与中国人群冠心病的发病危险性有关。　　 为验证上述假设，本研究通过冠心病病例对照研究（707例病例和422例对照），对RAGE基因启动子区的-429T/C，.374T/A及外显子区Gly82Ser多态性与中国人群冠心病遗传易感性的关系进行研究。结果显示，Gly82Ser多态性位点三种基因型频率分布在病例和对照间的存在显著的统计学差异（P=0.008），采用显性模型将变异型杂合子和变异型纯合子合并后发现Gly82Ser变异基因型与冠心病的发病危险性有关（调整OR=1.43，95％CI=1.08-1.90，P=0.014）。分层分析显示含Gly82Ser变异等位基因引起冠心病危险性升高的效应在无糖尿病无吸烟史和有高血压病的人群中更为明显。突变型纯合子（AA）在冠心病患者发生MI中具有显著的保护性作用（调整OR=0.42，95％CI=0.18-0.99）。研究结果表明，RAGE Gly82Ser变异基因可增加冠心病发病的危险性，-429T/C，-374T/A多态性位点与冠心病的遗传易感性无关。分层分析的结果和亚组分析结果需要进一步的研究证实。