【摘 要】
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背景:脑出血（Intracerebral hemorrhage,ICH）是一类严重危害中国人健康的急性脑血管卒中,在所有卒中类型约占10%到20%,以治愈率低、死亡率高、致残率高为特点。有40%到50%的患者在患病后30天内死亡,超过半数患者出院后遗留严重残疾。高龄作为常见的ICH危险因素,与不良预后独立相关,既往研究发现不同年龄段的ICH群体脑内有显著不同的病理改变,但其内部分子机制尚不清楚。方
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背景:脑出血（Intracerebral hemorrhage,ICH）是一类严重危害中国人健康的急性脑血管卒中,在所有卒中类型约占10%到20%,以治愈率低、死亡率高、致残率高为特点。有40%到50%的患者在患病后30天内死亡,超过半数患者出院后遗留严重残疾。高龄作为常见的ICH危险因素,与不良预后独立相关,既往研究发现不同年龄段的ICH群体脑内有显著不同的病理改变,但其内部分子机制尚不清楚。方法:1.本研究采用胶原酶诱导的ICH小鼠模型,用高通量转录组和蛋白组学分析血肿周围组织,探讨高龄与ICH后不良预后之间的相互关系。2.鉴定出20-22月龄老年和8-10周龄青年小鼠ICH后差异表达基因（Differentially expressed genes,DEGs）和差异表达蛋白（Differentially expressed proteins,DEPs）;3.DEGs和DEPs的功能分析采用基因本体论（Gene Ontology,GO）和IPA通路分析（Ingenuity Pathway Analysis,IPA）、京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）;经蛋白质-蛋白质相互作用（Protein-protein interaction,PPI）分析后,在Cytoscape软件构建PPI网络,并用MCODE插件进行模块聚集后用DAVID数据库进行功能分析;4.用实时定量聚合酶链反应法（real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-q PCR）验证筛选通路的关键DEGs。结果:1.在ICH后24小时,行为学实验中老年ICH小鼠的神经功能明显比青年ICH小鼠差,且体重减轻比老年假手术组明显。2.转录组学分析表明:与假手术相比,在青年ICH小鼠共鉴定出2337个DEGs（1608个上调,729个下调）,老年ICH小鼠共鉴定出2005个DEGs（1446个上调,559个下调）;生物信息学分析表明ICH导致老年小鼠细胞质DNA感受通路激活,且在ICH的作用下,通路下游分子I型干扰素（Interferon,IFN）介导的反应在老年小鼠中比在青年小鼠中激活更显著;RT-q PCR验证实验表明在老年小鼠中ICH组和对照组相比,环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase,c GAS）、Z型脱氧核糖核酸结合蛋白1（Z-DNA-binding protein 1,ZBP1）和干扰素-β（Interferon-β,IFN-β）基因的表达明显上调。3.蛋白组学分析表明:ICH血肿周围组织发生了不同的改变;老年小鼠有糖酵解相关蛋白的改变,青年小鼠有脂代谢和核糖体相关蛋白的改变;老年和青年小鼠ICH后均激活铁稳态通路,但参与通路的蛋白分子不同。结论:研究表明,老年小鼠比青年小鼠对ICH反应更差。研究展示了青年和老年小鼠ICH后转录模式和蛋白表达模式的差异,这些发现可促进对ICH后脑内病理学的理解,并有助于将基础研究结果转化为临床应用。
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