PLA2介导的磷脂与脂肪酸代谢免疫炎症通路在抑郁症中的作用研究

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背景抑郁症存在明显的炎症改变,但具体发生机制不明。磷脂酶A2(Phospholipase A2,PLA2)是目前较为肯定的与抑郁症密切相关的炎症酶。研究表明,PLA2可能通过介导脂肪酸合成代谢通路参与了抑郁症的炎症改变,该通路上游的PLA2多态性存在异常改变,下游的产物多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids,PUFAs)水平、n-6/n-3 PUFAs比值等与抑郁症的发生及其严重程度相关,但该领域的研究尚待进一步拓展。另一方面,烟酸皮肤潮红反应作为一项可间接反映红细胞膜脂肪酸浓度及机体氧化应激水平的无创测试,有助于我们从免疫炎症角度更好的理解抑郁症。目的鉴于上述背景,本研究将进一步探索(1)初步阐明PLA2介导的磷脂与不饱和脂肪酸代谢相关免疫炎症通路在抑郁症中的作用;(2)探讨烟酸皮肤潮红反应能否成为有助于抑郁症诊断的测试工具。方法(1)纳入来自2011年12月~2014年2月与2018年1月~2018年12月上海市精神卫生中心门诊就诊的未用药抑郁症急性发作患者90例,并纳入性别匹配健康志愿者45例。通过PLA2遗传学检测,比较抑郁症患者基线与健康对照者之间的差异,分析PLA2基因多态性与抑郁症的相关关系,包括:胞内钙离子依赖型PLA2基因(Calcium-dependent PLA2,c PLA2)、胞内钙离子独立PLA2(Calcium-independent PLA2,i PLA2)、血浆血小板活化因子乙酰水解酶(Platelet-activating factor acetylhydrolase,PAFAH)型。并分析各基因型与患者症状之间的关系。(2)纳入来自2018年1月~2018年12月上海市精神卫生中心门诊就诊的未用药抑郁症急性发作患者21例,并纳入性别和年龄匹配的健康志愿者28例。(1)通过引入食物频率量表(Food frequency questionnaires,FFQ),探讨抑郁症患者基线与健康对照者之间的脂肪酸(特别是PUFAs)平均摄入水平差异,分析与抑郁症各维度临床症状之间的相关关系;(2)通过烟酸皮肤潮红反应测试,比较抑郁症患者与健康对照者之间的反应差异,初步探讨烟酸皮肤潮红反应能否成为有助于抑郁症诊断的客观检测方法,并分析烟酸皮肤潮红反应在抑郁症之间的差异及其与脂肪酸摄入相关性;(3)通过血浆PLA2酶ELISA检测,比较抑郁症患者基线与健康对照者之间的差异,并分析血浆PLA2含量与抑郁症症状、烟酸皮肤潮红反应及脂肪酸摄入的相关性;另外对该部分所有受试血浆PLA2含量与PLA2各基因型、脂肪酸摄入进行相关分析。结果(1)与健康对照相比,患者PAFAH-Mae II、i PLA2-Avr II及c PLA2-Ban I酶位点基因频率无差异,PAFAH-Mae II位点基因型在校正年龄后G/T基因型降低有统计学意义(P<0.05)。患者i PLA2-Avr II位点TT型与CT型、CC型相比,睡眠不深(中段失眠)、肌肉系统症状更重,感觉系统症状更轻;患者PAFAH-Mae II位点GG型与GT型相比,睡眠不深(中段失眠)症状更重;患者c PLA2-Ban I位点A1型与A2型相比,躯体性焦虑、疑病症状更重。(2)(1)与对照组相比,患者组总脂肪酸、MUFA及MUFA(16:1、20:1、22:1)、PUFA及PUFA(18:3、18:4、20:4、20:5、22:5、22:6)摄入减少有统计学意义(P<0.05),其他种类脂肪酸无统计学差异。患者IDS-30项总分与PUFA(18:3)呈负相关关系(r=-0.672,P<0.05)。摄入SFA越多的患者,其更可能存在情绪变化问题;摄入AA越多,其更可能存在疼痛症状;摄入n-6/n-3PUFA比值越高,其一般兴趣、精力水平、愉快能力、性兴趣、迟钝感、疼痛症状越明显。(2)在(10-2.5、10-2、10-1.5、10-1)mol/L的AMN浓度下,患者组ΔBF值均高于健康对照;患者组与对照组的MBF有统计学差异,log EC50差异无统计学意义。相关分析结果:抑郁症患者HAMD-17总评分与log EC50呈负相关,HAMD-17总评分与MBF无相关。ROC曲线分析结果:MBF用于区分患者组与对照组的AUC为0.90(P<0.01),具有较好的诊断效能。患者组脂肪酸摄入与烟酸皮肤潮红反应关联分析:MBF与总脂肪酸、SFA呈负相关关系;Log EC50与ALA呈正相关关系。(3)患者组与对照组血浆PLA2含量分别为:56(24,85)与117(49,280)ng/m L,两组间有统计学差异(Z=-2.26,P<0.05)。相关分析结果:抑郁症患者PLA2与HAMD-17总分、HAMA总分、IDS-30总分无相关关系;患者组PLA2与烟酸皮肤潮红反应无相关性;所有受试PLA2不同基因表型的血浆PLA2含量无统计学差异,血浆PLA2含量与SFA(16:0)(r=-0.40,P<0.05)、MUFA呈负相关关系(r=-0.42,P<0.05);与余种类脂肪酸无相关关系。结论抑郁症患者存在不饱和脂肪酸来源缺乏,尤其是n-3PUFA缺乏及n-6/n-3PUFAs比例增高与患者症状密切相关。未用药抑郁症患者存在烟酸皮肤潮红反应增高,敏感性与抑郁症状严重程度相关,且与脂肪酸机体长期摄入量有关。抑郁症患者存在脂肪酸合成代谢关键酶PLA2多态性改变及血浆蛋白含量降低。PLA2可能在脂肪酸代谢通路水平参与了抑郁症的病理生理学机制。该结论尚须扩充临床样本及进一步验证。
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