背景:电压门控钠离子通道是最重要的心肌细胞膜去极化阳离子通道之一。它决定了 0相动作电位的形成与幅度,心脏中的钠通道主要是SCN5A钠通道亚型（Nav1.5通道蛋白）,由 α亚基和β亚基组成,其中SCN5A基因编码合成Nav1.5通道的α亚基,α亚基决定通道的生物物理功能,β亚基起辅助调节通道功能作用。SCN5A离子通道广泛存在于心房肌、心室肌及蒲肯野氏纤维,是Ⅰ类抗心律失常药物的靶蛋白。心脏钠通道SCN5A基因发生突变可引起通道功能的增强或缺失。功能增强型突变（Gain of function）会导致3型长QT综合征（LQT3）,房颤（AF）的发生,而功能缺失突变（loss of function）则与多种心肌病有关,如Brugada综合征（BrS）、心脏传导型疾病、扩张型心肌病,病态窦房结综合征。SCN5A基因突变的临床特征不仅因突变直接影响通道生物物理功能而发生变化,也随年龄、性别、体温以及心脏各区域之间内在调控的变化而变化。这种临床表型多样性（基因突变外显率）使得基因型与表型之间的相关性研究变得困难。在以往的研究中,主要集中于SCN5A基因突变影响通道的生物物理功能,从而导致心脏离子通道疾病LQT3、房颤、病态窦房结综合征等的发生。但是,近几年研究表明,在一些‘结构型心肌病’如左心室致密化不全型心肌病（LVNC）的患者基因筛查中,也发现SCN5A的变异,并且携带变异的患者比例不低。由于LVNC的主要临床表现为恶性心律失常、猝死和易发生急性心力衰竭,我们推测,离子通道变异在这其中发挥了致病作用。因而我们对于SCN5A基因突变是否是LVNC患者发生心律失常的致病因素进行了深入研究。目的:探讨SCN5A基因突变参与心肌致密化不全心律失常发生的内在分子机制。方法:对27例进行心脏移植治疗的LVNC患者的心脏组织进行外显子组基因测序,我们发现了 7个杂合的单核苷酸SCN5A突变,通过分子克隆及点突变技术体外构建了 SCN5A野生型质粒和SCN5A突变质粒,运用脂质体转染技术和腺病毒载体将野生型SCN5A通道和突变的SCN5A通道分别表达于CHO-K1模式细胞和人诱导多功能干细胞分化的心肌细胞（iPS-CM）。通过膜片钳技术和CardioExcyte 96仪器检测突变体和野生型SCN5A离子通道之间电生理功能差异。结果:在27例散发的左心室致密化不全患者中,近半数（44.4%）患者携带心脏钠通道α亚单位基因（SCN5A）突变（H558R、G292S、P1090L、V1951L、R1193Q、R1195H、A1180V）。这些患者在临床后期均出现心律失常、心力衰竭等症状。我们发现表达于CHO-K1模式细胞上的SCN5A突变通道生物物理特性不同于iPS-CM细胞。这些突变通道是通过增强通道的激活（R1195H、V1951L）或破坏通道的快速失活（P1090L）而使得通道功能增强。此外,无论是在CHO-K1还是iPS来源的心肌细胞上表达这些突变通道,通道的慢失活均被减弱。突变通道表达于iPS来源的心肌细胞上时,通道的恢复功能削弱,心肌细胞的搏动频率发生变化,场电位发放频率增加,发放时程缩短,心肌细胞发生颤样的心律失常。暗示SCN5A基因突变造成通道电生理特征改变可能是LVNC患者合并发生心律失常或者心力衰竭的原因之一。此外,我们还发现LVNC患者左心室心肌组织SCN5A蛋白水平降低,而HCM心肌组织SCN5A蛋白水平升高。暗示LVNC心肌组织中SCN5A蛋白水平的降低可能也参与了 LVNC的发病机制。结论:SCN5A基因突变参与了LVNC心律失常发生的病理生理过程,是LVNC患者发生心律失常或心力衰竭的致病因素之一。