乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）免疫逃逸是HBV长期携带并导致慢性化的重要原因,阻断HBV免疫逃逸是终止HBV慢性携带和慢性化的重要手段。近年来关于HBV感染慢性化的机制虽取得了一定的进展,但HBV免疫逃逸的细胞与分子机制仍有待进一步研究。肝脏巨噬细胞是处理和传递抗原、调节机体免疫应答、清除病原体从而拮抗感染的重要天然免疫防御细胞,它们在不同的组织微环境、不同病理条件下可极化成不同的表型:以分泌促炎因子为主、发挥促炎功能的巨噬细胞称为M1型巨噬细胞;以抑制机体免疫反应、发挥组织修复功能为主的巨噬细胞称为M2型巨噬细胞。巨噬细胞的极化现象在多种疾病,如肿瘤、病毒感染和心血管疾病等发生发展过程中广泛存在。其中,巨噬细胞M2极化在HBV免疫逃逸中扮演着非常重要的角色,然而其潜在的分子机制尚不清楚。本研究通过尾静脉高压注射pHBV1.3质粒,构建急性HBV感染模型,肝组织切片显示HBV明显促进肝脏巨噬细胞M2型标记分子精氨酸酶1（Arginase-1,Arg1）的表达。通过分析HBV表达水平与M1/M2型标记分子的相关性,结果显示:M2型特征分子Arg1与HBV前基因组RNA（HBV pregenomic RNA,HBV pgRNA）呈正相关,而M1型特征分子诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）与HBV pgRNA呈负相关。由此表明,HBV在小鼠体内促进了巨噬细胞向M2型极化。体外细胞实验中,本研究分别采用RAW264.7细胞、THP-1细胞以及小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDM）,以HBV条件培养基作用于上述细胞,结果均表明HBV可明显诱导巨噬细胞向M2型极化。为阐明其潜在的分子机制,本研究分析了参与HBV诱导巨噬细胞极化的可能的信号通路。结果显示,HBV作用于上述三种巨噬细胞后,NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶sirtuin-1（NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1,SIRT1）表达水平显著上调,而Notch1信号被抑制。然而,巨噬细胞过表达Notch1后明显抑制了HBV诱导的M2型极化。由此证明SIRT1/Notch1信号通路参与了HBV诱导的巨噬细胞向M2极化。进而,本研究发现HBV通过Notch1信号促进了巨噬细胞Akt磷酸化并抑制了NF-κB核转位,从而诱导了巨噬细胞向M2极化。最后,通过体外转染pHBs质粒或si-HBs,以及pHBe质粒或pHBV1.3-G1896A突变质粒,结果显示HBsAg和HBeAg均可通过SIRT1/Notch1信号诱导巨噬细胞向M2型极化。本研究揭示了乙型肝炎病毒表面抗原（Hepatitis B surface antigen,HBsAg）和乙型肝炎病毒e抗原（Hepatitis B e antigen,HBeAg）通过SIRT1/Notch1信号调控Akt的磷酸化并影响NF-κB的核转位,从而介导巨噬细胞向M2型极化。这一机制的阐明,为阻断HBV免疫逃逸以及设计HBV免疫疗法提供新的思路和潜在靶标。