【摘 要】
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引起世界范围内心肌梗塞和中风的动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）仍然是导致人类死亡的主要原因,AS是一个非常复杂的慢性炎症过程,也是许多疾病的关键环节。在AS的发生发展过程中,血管内皮损伤,免疫细胞T淋巴细胞,巨噬细胞招募之间相互作用导致了AS的慢性发展。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2是一种表达于机体各种组织中的一种蛋白,具有很重要的生理意义。PHPS1是一种SHP-2的特异性抑制剂
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引起世界范围内心肌梗塞和中风的动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）仍然是导致人类死亡的主要原因,AS是一个非常复杂的慢性炎症过程,也是许多疾病的关键环节。在AS的发生发展过程中,血管内皮损伤,免疫细胞T淋巴细胞,巨噬细胞招募之间相互作用导致了AS的慢性发展。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2是一种表达于机体各种组织中的一种蛋白,具有很重要的生理意义。PHPS1是一种SHP-2的特异性抑制剂,能够有效抑制酪氨酸磷酸酶的磷酸化,阻碍其发挥信号转导作用,对于SHP-2在动脉粥样硬化中的作用还未见相关研究详细的报道。针对这个情况,我们展开了以下研究。我们将ApoE基因敲除老鼠随机分为模型组（对照组）和实验组（PHPS1组）,分别给予高脂饲料喂养,构建动脉粥样硬化模型小鼠,喂养期间给实验组小鼠腹腔注射SHP-2抑制剂PHPS1（1mg/kg/d）,模型组给予同等剂量的生理盐水。持续喂养16周后处死小鼠。小鼠主动脉油红O染色用来评估小鼠主动脉斑块面积,应用流式细胞仪检测小鼠脾脏中T淋巴细胞标志物表达情况;用ELISA法测定小鼠血清中IFN-γ,IL-4,IL-1β表达量;Movat染色、免疫组化、免疫荧光染色分别检测主动脉斑块核心坏死面积、平滑肌细胞（α-SMA）、巨噬细胞标志物（CD68,CD206,i NOS）表达量;Western blot技术用于验证主动脉中巨噬细胞表型转变后表达的标志物含量情况。TRlzol法提取小鼠主动脉斑块的RNA,应用RT-PCR技术检测主动脉斑块中巨噬细胞标志物表达情况。结果显示,油红O染色直观的看出实验组小鼠油红O阳性面积大于模型组（P<0.05）;实验组小鼠脾脏中表达IFN-γ+的Th1型细胞增多,表达IL-4+的Th2型细胞减少（P<0.05）;小鼠血清中IFN-γ,IL-1β表达量显著高于模型组（P<0.05或0.01）,而IL-4含量显著低于模型组（P<0.05）;实验组小鼠主动脉根部斑块坏死核心面积增大（P<0.05）,斑块内巨噬细胞阳性区域多于模型组（P<0.05）,M1型巨噬细胞标志物荧光强度高于模型组,M2型巨噬细胞标志物荧光强度低于模型组（P<0.05）;实验组M1型巨噬细胞标记物i NOS,IFN-γ表达量升高,M2型巨噬细胞标志物CD206,CD163表达量降低（P<0.05）;实验组主动脉斑块内M1型细胞标志物的m RNA相对表达量增高,M2型细胞标志物相对表达量降低（P<0.05或0.01）。结果证明,SHP-2抑制剂PHPS1可通过调控T淋巴细胞,促进T淋巴细胞向Th1型细胞表型转化,同时促进其分泌促炎因子IFN-γ等,增强了巨噬细胞的活化,加速了巨噬细胞的表型转换,导致巨噬细胞极化增强,促进M1型巨噬细胞转化,从而促进动脉粥样硬化的发展。
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