【摘 要】
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目的评价强肝提取物（QGE）对蛋氨酸-胆碱缺乏（methionine choline deficient,MCD）饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）小鼠的治疗疗效,并探讨可能的作用机制。方法1.随机将36只C57BL/6J小鼠分为正常组、模型组、强肝提取物组,每组12只。正常组予普通饲料4周,模型组予MCD饮食4周,强肝提取物组予M
【基金项目】
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国家自然科学基金（81774084）；
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目的评价强肝提取物（QGE）对蛋氨酸-胆碱缺乏（methionine choline deficient,MCD）饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）小鼠的治疗疗效,并探讨可能的作用机制。方法1.随机将36只C57BL/6J小鼠分为正常组、模型组、强肝提取物组,每组12只。正常组予普通饲料4周,模型组予MCD饮食4周,强肝提取物组予MCD饮食同时予强肝提取物（0.4g/kg/d）4周。采集血清、肝脏、粪便样本,全自动生化分析仪检测血清脂质以及肝酶水平,HE染色、油红O染色以及NAS评分评估小鼠肝脏炎症和脂肪变性;2.Agilent Mouse micro RNA芯片测序技术检测三组小鼠的micro RNA（mi RNA）表达谱。模型组mi RNA谱与强肝提取物组mi RNA谱对比、筛选差异表达的mi RNA,验证并预测其可能的作用靶点,Real-Time PCR、Western Blot检测相关基因、蛋白表达变化;3.16S r DNA测序检测粪便肠道菌群谱,分析肠道菌群丰度变化情况。采用气相色谱-质谱仪（gas chromatography-mass spectrometer,GC-MS）技术检测小鼠血清、肝脏和粪便胆汁酸谱,并分析胆汁酸谱的变化特点;Real-Time PCR检测胆汁酸受体、胆汁酸合成基因的m RNA表达水平;4.免疫组化技术标记肝脏巨噬细胞的数量,通过Real-Time PCR、Western Blot技术手段检测肝脏巨噬细胞表面标记分子、巨噬细胞极化分子以及炎症因子的表达变化。结果1.MCD饮食诱导小鼠4周,模型组小鼠血清肝酶显著升高,肝脏脂质沉积明显、伴有炎性细胞的浸润,NAS评分明显升高（P＜0.001）;强肝提取物改善了肝脏炎性细胞浸润,降低了NAS评分（P＜0.05）,肝脏脂质沉积改善不明显;2.通过对三组小鼠mi RNA芯片测序,对比模型组和强肝提取物组mi RNA表达谱,筛选出34个差异表达的mi RNA,其中31个mi RNA表达显著升高,3个mi RNA表达显著降低。经过验证,强肝提取物降低了mi R-1982-5p、mi R-3098-5p、mi R-721、mi R-212-3p的表达水平（P＜0.05）;经mi Rbase、Target Scan网站预测,TGR5是mi R-1982-5p的靶基因之一;经分子生物学方法验证,强肝提取物升高了TGR5的基因和蛋白表达水平（P＜0.05,P＜0.001）;3.胆汁酸谱和肠道菌群分析结果表明,强肝提取物降低了肝脏总胆汁酸含量（P＜0.01）,增加肠道次级胆汁酸LCA（P＜0.01）含量;强肝提取物增加了Bacteroides、Clostridia的丰度（P＜0.01,P＜0.05）;强肝提取物对胆汁酸合成基因表达的影响不明显;4.强肝提取物减少了NASH小鼠肝脏中CD68的阳性灶面积（P＜0.01）,下调了CD38、Grp18、Frp2的m RNA水平（P＜0.05,P＜0.01）,降低了P-PKC/PKC以及P-P65/P-65的蛋白表达水平（P＜0.05,P＜0.001）;强肝提取物显著增加了了P-PKA/PKA蛋白表达水平（P＜0.05）;强肝提取物显著降低了肝脏炎症因子TNF-α、IL-1β的m RNA表达水平及阳性灶面积降低（P＜0.01,P＜0.001）。结论1.强肝提取物可有效改善MCD饮食诱导的NASH小鼠炎症,但对肝脏脂质改善作不明显;2.强肝提取物通过影响肠道菌群和胆汁酸之间的相互作用,增加肠道次级胆酸LCA水平进而激活TGR5,TGR5通过调节PKC-P65-TNF-α/IL-1β通路影响巨噬细胞功能改善NASH小鼠炎症的发生。
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