基于基因组上下文预测蛋白质相互作用方法的优化、整合与应用

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随着人类基因组测序工作的初步完成,基因组学(genomics)的研究重点逐渐测序基因组学转向功能基因组学(functionalgenomics)。作为功能基因组学的重要研究领域之一的蛋白质组学(proteomics)已成为当今生命科学研究的热点和前沿领域。蛋白质组学是以细胞内全部蛋白质为研究对象,对蛋白质从整体、动态、网络的水平上进行研究,进而对生命的复杂活动得以全面和深入地认识。蛋白质相互作用是蛋白质组学研究的一个重要部分,因为蛋白质相互作用在生命细胞中几乎所有的过程中都起着核心作用。因此,研究蛋白质相互作用不仅为研究未知蛋白的生物学功能提供了线索,也为充分了解一个细胞或一个生物途径的生物学机制,提供了必要的信息。 大量全基因组序列的获得为在蛋白质组范围内研究蛋白质相互作用提供了必要的序列信息基础。这些信息使得我们能够对一个生物体内所有蛋白质相互作用的特征进行研究,被称为是蛋白相互作用图(Protein-proteininteractionmap)、蛋白质相互作用网络(Protein-proteininteraction()etwork)或者相互作用组(Interactome)。目前,已经建立出几种实验技术和生物信息学方法能够进行大规模蛋白质相互作用的检测和预测。其中生物信息学方法不仅能够为试验数据做补充,也能够为分析高通量试验数据提供新的途径。所有这些方法的结果都为生物学研究提供了新的信息,尤其是对大量功能未知的蛋白质的研究。 目前得到广泛应用的用来预测蛋白质相互作用的生物信息学方法,主要是基于基因组上下文,包括基因融合、基因邻居、基因共发生等信息。随着基因组序列数据的逐渐增加,有必要对这些方法进行深入研究。因此本文首先是对系统发生谱方法进行优化,以提高系统发生谱方法预测的性能;然后建立一种整合四种基于基因组上下文数据的预测方法,来进一步提高预测的准确度;最后应用该整合方法来预测钩端螺旋体赖株的蛋白质相互作用网络,并对其进行详尽的分析。全文的工作包括以下三个方面: 1.系统发生谱方法已经被广泛用来预测蛋白质相互作用,但是还没有报道对该方法的预测性能进行系统的研究。本论文首次研究了参考基因组对该方法预测性能的影响。同时还研究了同源蛋白质的确定对该方法预测性能的影响,近而优化了该方法,提高了其预测性能。 2.目前应用基因组上下文来预测蛋白质相互作用的方法,除了系统发生谱方法,还有基因融合方法、基因邻居方法以及操纵子方法。由于每一种计算方法都基于不同的生物学假设,因此每一种方法预测的结果都具有一定的偏向性。因此,本文首次应用不同的正集合作为评价的标准,综合评价结果对每一种方法预测性能赋予权重,进而对预测结果赋予一个综合得分。 3.为了检测整合方法的实用性,本文最后部分应用整合后的方法预测钩端螺旋体赖株(LeptospirainterrogansserovarstrainLai)蛋白质组水平上蛋白质相互作用网络,并对其进行详尽的分析。研究结果表明,应用生物信息学方法预测、分析钩端螺旋体赖株的蛋白质相互作用网络能够为进一步研究其致病机理提供大量有价值的信息。
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