【摘 要】
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奥美拉唑是由瑞典阿斯特拉公司首创的第一个质子泵抑制剂,对消化性溃疡有良好疗效,高效低毒,治愈率高,用时短,耐受性好。自上市起,多次占据世界医药销售额榜首,具有很大的市
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奥美拉唑是由瑞典阿斯特拉公司首创的第一个质子泵抑制剂,对消化性溃疡有良好疗效,高效低毒,治愈率高,用时短,耐受性好。自上市起,多次占据世界医药销售额榜首,具有很大的市场占有率。尽管国内有多家公司生产奥美拉唑原料药,但由于传统合成路线步骤多,技术复杂,制约了其大批量工业化的生产。本课题针对这一现状,首先对其合成路线关键中间体的工艺进行改进,优化合成路线、降低成本、提高收率,实现绿色生产工艺。其次针对路线中的氯化反应、还原反应和最关键的氧化反应,进行创新,改善了反应条件,并且使用绿色氧化剂双氧水完成氧化,实现了绿色生产的目的。本文以对甲氧基苯胺经过乙酰化、硝化、水解、还原、环合5步反应,合成中间体2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑,总收率62.4%;以2,3,5-三甲基吡啶经过5步合成中间体2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶,总收率50.6%,较之文献均有相对提高;再通过POCl3氯化不经过分离处理直接与苯并咪唑中间体合成硫醚,并且解决了硫醚的后处理问题,不经萃取即可在水中析出固体;最后通过催化氧化法合成最终产品奥美拉唑。奥美拉唑在酸性条件下不稳定,但目前大部分的氧化方法均以间氯过氧苯甲酸为氧化试剂,产品难以稳定存在,这在很大程度上制约了该产品的发展。为了解决上述困难,本文首次自行合成催化剂,以绿色环保的双氧水为氧化剂,在碱性条件下,成功的完成了最后一步的氧化。得到如下结果:合成总收率为24.4%,纯度大于99.5%(液相分析结果)。中间体和产品经红外、核磁、质谱等测试确证。
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