背景及目的:类风湿性关节炎是一种慢性自身性免疫疾病,以关节肿胀、疼痛和进行性的骨破坏为特征。破骨细胞是由单核细胞谱系分化形成的多核细胞,是类风湿性关节炎引起骨侵蚀的关键因素。破骨细胞骨吸收功能被激活时,先通过封闭带粘附在骨表面,并在皱褶缘分泌质子以溶解骨的钙质,同时破骨细胞通过分泌基质酶,如MMP9,CtsK,TRAP等,进一步降解骨基质,最后通过细胞内吞作用,降解产物进入到破骨细胞体内代谢。肌球蛋白Ⅵ（myosinⅥ,MYO6）是肌球蛋白家族中唯一向肌动蛋白丝负极移动的分子马达,在细胞内吞,囊泡转运,内体成熟和肌动蛋白骨架组装中发挥着重要的调节作用。但MYO6在类风湿性关节炎和破骨细胞中的作用及其机理尚未清楚。方法:我们利用MYO6基因敲除小鼠,通过提取骨髓来源单核细胞并诱导破骨细胞和构建胶原诱导型关节炎动物模型的方法,在细胞水平和动物水平探究MYO6在破骨细胞和关节炎的作用及机理。结果:1.与野生型小鼠相比,MYO6基因敲除型小鼠在胶原诱导型骨关节中的发病迟缓,关节肿胀和骨质破坏的症状较轻,关节中破骨细胞的异常失活被抑制。2.MYO6的缺失通过抑制NFATc1信号通路的激活而抑制破骨细胞的分化,进而影响破骨细胞的骨吸收功能。3.MYO6的缺失在破骨细胞分化的启动阶段抑制FAK/AKT信号通路的激活,而在中晚期则抑制Integrin-β3/Src信号通路的上调而影响破骨细胞封闭带的形成。4.MYO6的缺失使得内体调控因子Rab5的表达下调,进而引起早期内体以及溶酶体在破骨细胞上的分布异常,这可能对破骨细胞皱褶缘的形成以及骨质降解酶的释放起负调控作用。5.MYO6与Dab2的存在相互作用并调控破骨细胞分化及封闭带形成。Dab2的缺失引起MYO6表达增加,促进破骨细胞的分化。同时,Dab2,Integrin-β3,MYO6三者的相互作用可能是MYO6参与破骨细胞封闭带形成的基础。结论:MYO6的缺失抑制了小鼠胶原诱导型关节炎的发生与发展,抑制了胶原诱导型关节炎小鼠关节中破骨细胞的异常激活引起的骨侵蚀。MYO6调控着破骨细胞的分化,参与了破骨细胞封闭带的形成和内体的转运和成熟,而MYO6这些功能的发挥可能依赖于MYO6与Dab2的相互作用。