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目的:日本血吸虫感染后,沉积于肝脏的虫卵通过诱导多种炎症细胞的浸润,形成以虫卵肉芽肿和纤维化为主要特征的肝脏病理损伤。在血吸虫感染中,IL-33表达水平升高,并参与调控肝脏免疫病理损伤,然而其具体机制有待深入阐明。Treg是发挥免疫负调控作用的重要细胞亚群。在某些感染和免疫性疾病中,IL-33可通过活化Treg抑制过度的炎症反应或促进组织修复。此外,在血吸虫病中,Th17是介导虫卵肉芽肿免疫反应的主要炎症细胞之一,其分泌的细胞因子IL-17可加剧日本血吸虫虫卵肉芽肿反应,同时加重纤维化程度。有文献报道,在某些病毒性肝炎中,当IL-33及其特异性受体ST2缺失后,Th17型免疫反应增强,加重肝脏的病理损伤。据此我们推测,血吸虫感染诱导高表达的IL-33可通过与特异性受体ST2结合,促进Treg免疫调控作用和/或抑制Th17免疫应答,进而维持组织自稳,减轻肝脏病理损害。鉴此,本项目拟观察在血吸虫感染第8周（病理损伤高峰期）,IL-33/ST2轴对血吸虫肝脏病理损伤的影响;并进一步探讨IL-33/ST2轴对日本血吸虫感染小鼠体内Treg和Th17的影响,以期阐明IL-33/ST2轴影响感染小鼠肝脏病理损伤的免疫学机制。方法:选择相同遗传背景（C57BL/6）的雌性8周龄的WT、IL-33基因敲除鼠(IL-33-/-)与ST2基因敲除鼠(ST2-/-)各15只,分为未感染组（n=5）,感染+rmIL-33组（n=5）和感染+PBS组（n=5）。感染组每只小鼠经皮肤感染18±2条日本血吸虫尾蚴建立感染模型。在感染的第4周开始,取不同基因型(WT、IL-33-/-、ST2-/-)小鼠,感染+rmIL-33组腹腔注射外源性rmIL-33,感染+PBS组腹腔注射等体积PBS,每周注射3次,每只小鼠共注射5μg,直到第8周末剖杀小鼠。收集外周血、脾脏和肝脏,计算肝重指数（Hepatic Mass Index,HMI）,酶标法检测血清ALT的表达水平。HE和Masson染色观察各组小鼠肝脏虫卵肉芽肿面积变化、肝细胞坏死、炎性细胞浸润和胶原纤维堆积的程度。免疫组织化学染色观察小鼠肝脏α-SMA和Collagen 1a1的蛋白表达水平。流式细胞术检测肝脏和脾脏中CD4+Foxp3+Treg、CD4+ST2+Foxp3+Treg、IL-17A+Th17等细胞比例的变化。Real-time PCR检测转录因子IL-33、ST2、Foxp3、IL-10、TGF-β、RORγt等的表达水平。ELISA检测外周血或脾细胞SEA刺激培养上清中IL-33、IL-10、TGF-β和IL-17的含量变化。结果:小鼠感染日本血吸虫8周后,IL-33和其特异性受体ST2（外周血IL-33浓度,肝脏中IL-33和ST2 m RNA表达水平）增加,提示血吸虫感染可活化小鼠体内IL-33/ST2轴。与WT感染组相比,IL-33-/-感染组和ST2-/-感染组小鼠肝脏病理损伤程度（单个虫卵肉芽肿面积,肝细胞坏死程度,炎性细胞浸润程度,蓝色胶原纤维沉积水平,α-SMA和Collagen 1a1表达水平,HMI和血清ALT表达水平）明显上调。腹腔注射外源性rm IL-33可逆转IL-33-/-感染组小鼠肝脏病理损伤,但对ST2-/-感染组小鼠脏病理损伤却无影响。因此,IL-33可对血吸虫感染小鼠产生保护性效应,这种保护性作用依赖于其特异性受体ST2的存在。IL-33/ST2轴的缺失导致血吸虫感染小鼠Treg比例（肝脏和脾脏中CD4+Foxp3+Treg和CD4+ST2+Foxp3+Treg比率）、转录因子（肝脏中Foxp3的表达）及其效应细胞因子（外周血中细胞因子IL-10的表达和脾细胞培养上清中细胞因子TGF-β的表达）均出现明显下调,但Th17细胞的比例及相关检测指标（肝脏和脾脏中IL-17A+Th17细胞比例、肝脏中RORγt mRNA水平以及外周血和脾细胞培养上清中细胞因子IL-17）则显著升高。腹腔注射外源性rm IL-33可逆转IL-33-/-感染组小鼠体内Treg和Th17的变化,但对ST2-/-感染组小鼠脏体内的上述指标变化无影响。结论:日本血吸虫感染可诱导小鼠体内IL-33/ST2轴的活化,活化的IL-33/ST2轴可减轻肝脏病理损伤和纤维化。这种保护性效应一方面与其诱导Treg的增加,并促进其免疫负调控功能有关;另一方面与其抑制与虫卵肉芽肿炎症相关的Th17型免疫病理反应有关。该结果可进一步完善血吸虫病的免疫应答和免疫病理反应的调控分子机制,并为开发预防和治疗血吸虫病的新靶标提供理论和实验依据。