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目的:建立坎地沙坦酯混合胶束(CC-MMs)的体外分析方法;优选坎地沙坦酯混合胶束的最佳处方及工艺参数并对其理化性质进行表征;提高坎地沙坦酯的溶解度。
方法:以Pluronic P123和Pluronic F127为药物载体,通过薄膜水化法制备坎地沙坦酯混合胶束,以EE%、DL%及沉降率为考察指标,采用单因素考察法对P123质量百分比、P123/F127用量、水化温度、水相体积、旋转蒸发温度和有机溶剂用量等影响因素进行了考察,结合星点设计-效应面法优选坎地沙坦酯混合胶束的最佳处方,并且通过建立设计空间,提高了生产工艺的可行性及稳定性;以外观、复溶性为综合评价指标,确定坎地沙坦酯混合胶束的最佳冷冻干燥工艺;采用粉末直接压片法制备坎地沙坦酯混合胶束片;对采用最佳处方及工艺参数制备的坎地沙坦酯混合胶束的临界胶束浓度、形态、粒径、PDI、Zeta电位、稳定性、再分散性、饱和溶解度等理化性质进行表征,并采用热分析法(DSC)和傅里叶-红外光谱法(IR)进行物相鉴别;采用透析袋扩散法测定坎地沙坦酯混合胶束的体外释放特性;以DL%、EE%、沉降率、粒径、PDI及Zeta电位为指标,将P123/F123混合胶束与P123胶束和F127胶束进行比较。
结果:建立的坎地沙坦酯混合胶束的体外分析方法稳定可行;坎地沙坦酯混合胶束的最佳制备方法为薄膜水化法,通过优化得出的最佳处方及工艺参数为有机溶剂用量为3ml,旋转蒸发温度为45℃,水化温度为40℃,水化时间为45min,P123质量百分比66.7%,P123/F127用量为158.2mg,水相体积为8.40ml;以微晶纤维素为填充剂,滑石粉和硬脂酸镁(1:1)为润滑剂,用量为2%;CC-MMs的CMC值为0.0059g/100ml,平均粒径、PDI、Zeta电位分别为(26.39±0.22)nm、0.210±1.49、(-21.57±0.71)mV,镜下观察其形态为分布均一的规整球形,无聚集;DSC与红外测定结果表明坎地沙坦酯以无定型形式存在于混合胶束中;将CC制备成CC-MMs后其在纯化水和pH6.8缓冲液中的溶解度分别提高了1100倍和781倍,表明CC-MMs可以显著提高CC的溶解度;再分散性和稳定性考察结果表明坎地沙坦酯混合胶束冻干粉的再分散性和稳定性良好;体外释药研究表明坎地沙坦酯混合胶束具有一定的缓释作用。
结论:坎地沙坦酯混合胶束及其片剂的制备工艺简单稳定可行,有效的提高了坎地沙坦酯的溶解度,并具有一定的缓释作用,相对于P123胶束或F127胶束,P123和F127所形成的混合胶束体系更加稳定,且具有更高的包封率及载药量,更小的粒径及PDI,将Pluronic P123与Pluronic F127联用能够弥补各自的缺点,共同发挥优势。
方法:以Pluronic P123和Pluronic F127为药物载体,通过薄膜水化法制备坎地沙坦酯混合胶束,以EE%、DL%及沉降率为考察指标,采用单因素考察法对P123质量百分比、P123/F127用量、水化温度、水相体积、旋转蒸发温度和有机溶剂用量等影响因素进行了考察,结合星点设计-效应面法优选坎地沙坦酯混合胶束的最佳处方,并且通过建立设计空间,提高了生产工艺的可行性及稳定性;以外观、复溶性为综合评价指标,确定坎地沙坦酯混合胶束的最佳冷冻干燥工艺;采用粉末直接压片法制备坎地沙坦酯混合胶束片;对采用最佳处方及工艺参数制备的坎地沙坦酯混合胶束的临界胶束浓度、形态、粒径、PDI、Zeta电位、稳定性、再分散性、饱和溶解度等理化性质进行表征,并采用热分析法(DSC)和傅里叶-红外光谱法(IR)进行物相鉴别;采用透析袋扩散法测定坎地沙坦酯混合胶束的体外释放特性;以DL%、EE%、沉降率、粒径、PDI及Zeta电位为指标,将P123/F123混合胶束与P123胶束和F127胶束进行比较。
结果:建立的坎地沙坦酯混合胶束的体外分析方法稳定可行;坎地沙坦酯混合胶束的最佳制备方法为薄膜水化法,通过优化得出的最佳处方及工艺参数为有机溶剂用量为3ml,旋转蒸发温度为45℃,水化温度为40℃,水化时间为45min,P123质量百分比66.7%,P123/F127用量为158.2mg,水相体积为8.40ml;以微晶纤维素为填充剂,滑石粉和硬脂酸镁(1:1)为润滑剂,用量为2%;CC-MMs的CMC值为0.0059g/100ml,平均粒径、PDI、Zeta电位分别为(26.39±0.22)nm、0.210±1.49、(-21.57±0.71)mV,镜下观察其形态为分布均一的规整球形,无聚集;DSC与红外测定结果表明坎地沙坦酯以无定型形式存在于混合胶束中;将CC制备成CC-MMs后其在纯化水和pH6.8缓冲液中的溶解度分别提高了1100倍和781倍,表明CC-MMs可以显著提高CC的溶解度;再分散性和稳定性考察结果表明坎地沙坦酯混合胶束冻干粉的再分散性和稳定性良好;体外释药研究表明坎地沙坦酯混合胶束具有一定的缓释作用。
结论:坎地沙坦酯混合胶束及其片剂的制备工艺简单稳定可行,有效的提高了坎地沙坦酯的溶解度,并具有一定的缓释作用,相对于P123胶束或F127胶束,P123和F127所形成的混合胶束体系更加稳定,且具有更高的包封率及载药量,更小的粒径及PDI,将Pluronic P123与Pluronic F127联用能够弥补各自的缺点,共同发挥优势。