【摘 要】
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多烯紫杉醇(docetaxel,DTX)是紫杉烷类的一线抗癌药物,拥有广谱抗肿瘤活性,但其存在溶解度低、稳定性差、肿瘤选择性差及毒副作用大等问题。本研究制备多烯紫杉醇纳米粒,以期
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多烯紫杉醇(docetaxel,DTX)是紫杉烷类的一线抗癌药物,拥有广谱抗肿瘤活性,但其存在溶解度低、稳定性差、肿瘤选择性差及毒副作用大等问题。本研究制备多烯紫杉醇纳米粒,以期在解决DTX难溶的基础上,为难溶性抗肿瘤药物找到新型的药物输送系统。分别以两种形状的亲水性聚合物(G2和PEG2000)和两亲性聚合物(G2-C18和PEG2000-C18)为载体,采用反溶剂沉淀联合高压均质法制备DTX纳米粒。通过动态光散射法、透射电镜考察粒径和形态,并对其体外释放和溶血性进行研究。此外,通过细胞毒性、细胞摄取及体内药效实验考察抗肿瘤作用。第一部分结果显示,DTX/G2纳米粒的粒径为(356.8±6.71)nm,载药量为(62.3± 1.9)%,而 DTX/PEG2000 纳米粒的粒径为(602.5±21.6)nm 载药量为(59.9±1.1)%,SEM观察两种纳米粒均为片状。这两种纳米粒在体外缓慢释放,192h累积释放率达到80.4%和88.6%,并且溶血率均小于5%。MTT结果显示,DTX/G2纳米粒相较于DTX/PEG2000纳米粒具有更高的细胞毒作用(IC50,2.374 vs 4.385 μg/mL)。摄取结果显示,DTX/G2纳米粒相较于DTX/PEG2000纳米粒具有更高的细胞摄取率(20.46 vs 19.67%)。体内药效实验中,DTX/G2纳米粒相较于DTX/PEG2000纳米粒具有更高的抑瘤率(75.7 vs 67.7%)。可以看出,DTX/G2纳米粒相较于DTX/PEG2000纳米粒表现出更强的抗肿瘤效果。第二部分结果显示,DTX/G2-C8纳米粒的粒径为(322.3±8.87)nm,载药量为(72.2±0.6)%,而 DTX/PEG2000-C18 纳米粒的粒径为(390.0±16.2)nm,载药量为(67.7±1.7)%,TEM观察两种纳米粒均为球形。这两种纳米粒在体外缓慢释放,192h累积释放率达到87.0%和89.6%,并且溶血率满足静脉给药需要。MTT结果显示,DTX/G2-C18纳米粒相较于DTX/PEG2000-C18纳米粒具有更高的细胞毒作用(IC50,1.716 vs 2.616 μg/mL)。摄取结果显示,DTX/G2-C18纳米粒相较于DTX/PEG2000-C18纳米粒具有更高的细胞摄取率(28.99 vs 23.02%)。体内药效实验中,DTX/G2-C18纳米粒相较于DTX/PEG2000-C18纳米粒具有更高的抑瘤率(83.2 vs 77.7%)。可以看出,DTX/G2-C18纳米粒相较于DTX/PEG2000-C18纳米粒表现出更强的抗肿瘤效果。综上所述,树枝状聚合物(G2-C18和G2)制备的多烯紫杉醇纳米粒相较于链状聚合物(PEG2000-C18和PEG2000)具有更强的抗肿瘤作用,两亲性聚合物制备的多烯紫杉醇纳米粒相较于亲水性聚合物具有更强的抗肿瘤作用,DTX/G2-C18纳米粒的抗肿瘤作用最强。表明聚合物的形态在影响细胞摄取行为和抗肿瘤活性方面起着关键作用,在新型纳米给药系统的研究中应着重考虑高分子聚合物的形态以提高癌症治疗的疗效。
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