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研究背景脑小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）指各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像学和病理综合征,其患病率随着年龄的增长而增加,认知功能下降是CSVD显著临床特征之一。CSVD认知障碍不仅是血管性认知障碍（vascular cognitive impairment,VCI）的重要组成,而且其还与包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）在内的多种神经退行性疾病的发病密切相关。但不同研究对于CSVD认知障碍的特征描述仍存在差异,且国内一直缺乏早期识别和预警的特异性指标。本研究旨在使用多维度神经心理学测试评估以脑白质高信号（white matter hyperintensities,WMHs）为主要神经影像学表现的CSVD患者的认知功能并进一步绘制CSVD患者认知功能的损伤谱。虽然CSVD患者存在显著的认知障碍是大量研究达成的共识,但目前关于CSVD导致认知障碍甚至痴呆的神经影像学机制尚待明确。一些相对公认的假说都认为海马在CSVD认知障碍中扮演着重要的角色。静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging,rs-f MRI）是一项依赖脑内血氧含量水平探索脑区功能的技术。本研究旨在使用rs-f MRI分析方法探究CSVD认知障碍的潜在神经影像机制,为探索可能的认知干预方案提供新的思路。迄今为止,针对VCI的临床干预仍以防治血管危险因素为首,目前尚无针对于认知障碍的治疗药物。虽然,借鉴于AD的包括胆碱酯酶抑制剂-多奈哌齐、加兰他明、利瓦斯汀和N-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂-美金刚等在内的治疗药物在临床上经常使用,但其效果尚有待明确。非侵入性脑刺激的使用在临床和研究中获得了相当大的进展,相关研究表明高精度经颅直流电刺激（high-definition transcranial direct current stimulation,HD-t DCS）一般耐受性良好,符合基本的安全标准且在多种神经退行性疾病的认知功能干预上显示出了很好的效果。本研究将基于CSVD认知障碍的神经影像机制探索HD-t DCS干预CSVD认知障碍的参数和干预效应,并进一步利用rs-f MR技术探究HD-t DCS干预效应的神经影像机制。研究方法本研究通过三层次多维度认知评估体系刻画CSVD认知障碍的特征并探索其认知障碍潜在的神经影像机制,根据CSVD认知障碍的神经影像机制进一步探究HD-t DCS的干预效应和神经影像机制。研究一:本研究使用包括认知筛查的认知障碍自评量表（Alzheimer’s disease-8,AD-8）、整体认知功能的蒙特利尔认知量表（Montreal Cognitive Assessment,Mo CA）和包括听觉词汇学习测验（Auditory Verbal Learning Test,AVLT）、数字广度测验（Digital Span Test,DST）、符号数字模式测验（Symbol Digit Modalities Test,SDMT）、Stroop色词试验（Stroop Color Word Test,SCWT）、连线测验（Trail Making Test,TMT）、词语流畅性测验（Verbal Fluency Test,VFT）、波士顿命名测验15项（Boston Naming Test-15,BNT-15）在内的多维度神经心理学量表对以WMHs为主要神经影像学表现的CSVD患者和健康对照进行认知功能评估。根据Fazekas评分将CSVD患者分为轻（1～2分）、中（3～4分）、重度（5～6分）三组,通过比较三组WMHs患者和健康对照的神经心理学测试结果明确CSVD认知障碍的特征。研究二:根据CSVD认知障碍的特征,使用静息态功能连接（resting-state functional connectivity,rs-FC）的方法,探索CSVD认知障碍的潜在神经影像机制。研究三:根据研究二发现的CSVD认知障碍的神经影像机制,确定HD-t DCS干预CSVD认知障碍的参数,探索HD-t DCS对CSVD认知障碍的临床疗效和神经影像机制。研究结果研究一:共264例受试者纳入本研究,其中健康对照127例,CSVD患者137例。根据Fazekas评分将CSVD患者分为轻度WMHs组51例,中度WMHs组44例,重度WMHs组42例。四组受试者的年龄和教育年限差异无统计学意义,但在AD-8、Mo CA、AVLT-学习、AVLT-即刻、AVLT-延迟、AVLT-再认、DST-正背、DST-倒背、SDMT、TMT-A、TMT-B和VFT-水果/蔬菜测试上的结果差异存在统计学意义（均P＜0.05）。并且,WMHs患者Fazekas评分与Mo CA、AVLT-学习、AVLT-即刻、AVLT-延迟、AVLT-再认、DST-倒背、VFT-蔬菜/水果测试呈现负相关（均P＜0.05）,与TMT-A、TMT-B测试呈现正相关（均P＜0.05）。研究二:本研究共纳入140例受试者,其中HC组36例,轻度WMHs组39例,中度WMHs组37例,重度WMHs组28例。以左侧海马各亚区分别作为种子点进行全脑的rs-FC分析发现,四组受试者左侧海马认知亚区（left hippocampus involved in cognitive processes,HIPc）与左侧背外侧额上回、右侧内侧额上回的rs-FC差异存在统计学意义。并且在WMHs患者中,左侧海马HIPc亚区与左侧背外侧额上回的rs-FC的强度与WMHs的总体积、TMT-A测试呈现负相关;左侧海马HIPc亚区与右侧内侧额上回rs-FC的强度与WMHs的总体积、TMT-A呈现负相关,与AVLT-学习、AVLT-延迟测试呈现正相关（均P＜0.05）。研究三:本研究共纳入CSVD认知障碍患者20例,阳极HD-t DCS干预左侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）后,CSVD认知障碍患者Mo CA、AVLT-学习、AVLT-延迟、AVLT-再认、DST-倒背和SDMT测试结果提升存在统计学意义。并且,以HIPc和研究二中发现的位于DLPFC的团块进行感兴趣区-感兴趣区的rs-FC分析发现,干预前后受试者的rs-FC强度改变存在统计学意义,由0.07（0.13）下降到-0.02（0.10）。研究结论研究一:CSVD认知障碍表现为整体认知、执行、记忆和语言功能的受损,提示CSVD认知障碍主要为额叶功能受损。研究二:CSVD认知障碍的潜在神经影像机制为海马-前额叶环路的功能改变。研究三:阳极HD-t DCS干预左侧DLPFC是CSVD认知障碍的有效方式,并且HD-t DCS诱导的海马-前额叶环路功能改变可能是CSVD认知障碍改善效应的神经影像机制。