【摘 要】
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目的熊果酸（ursolic acid,UA）又名乌索酸、乌苏酸,是存在于许多中药中一种重要的五环三萜化合物,具有抗HIV、抗糖尿病、抗疟疾、抗菌、抗病毒、保肝、抗炎、抗肿瘤等生物学效应,是一种广泛使用的医药和化妆品原料。但是,熊果酸的疏水性强、生物利用度低、胃肠道的刺激性等缺点成为影响其临床应用的瓶颈。鉴于此,本研究采用前药原理,设计在UA上偶联释放NO的支链,形成NO供体型UA前药,以改善UA油
【基金项目】
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广州中医药大学“薪火计划”项目；
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目的熊果酸（ursolic acid,UA）又名乌索酸、乌苏酸,是存在于许多中药中一种重要的五环三萜化合物,具有抗HIV、抗糖尿病、抗疟疾、抗菌、抗病毒、保肝、抗炎、抗肿瘤等生物学效应,是一种广泛使用的医药和化妆品原料。但是,熊果酸的疏水性强、生物利用度低、胃肠道的刺激性等缺点成为影响其临床应用的瓶颈。鉴于此,本研究采用前药原理,设计在UA上偶联释放NO的支链,形成NO供体型UA前药,以改善UA油水分配系数,提高其生物利用度,并通过抗肿瘤生物活性的初步评价,获得具有抗肿瘤潜力的新药。方法以UA为母核,设计C-2,C-3和/或C-28位的NO供体衍生物,用SYBYL X 1.1.2软件将各种衍生物与CDK2、Bcl-2、EGFR、VEGF等4种蛋白虚拟对接打分;经氧化、亲核取代、亲核加成、缩合等多步反应合成各NO供体熊果酸衍生物,柱色谱对各衍生物进行纯化,核磁共振光谱、红外光谱、液质联用等鉴定了各衍生物结构。噻唑蓝（MTT）法研究了各衍生物对人肝癌Hep G-2细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人结肠癌HT-29细胞、人肺癌A549细胞的体外抗肿瘤活性,高效液相色谱法测定了活性化合物（2-4’-氯苯甲叉基-3-羰基-熊果酸-2’-硝氧乙基酯,UANO 11）的油水分配系数（log P）;流式细胞术、免疫荧光法考察了其对敏感细胞株HT-29细胞凋亡的影响;分子对接法探讨了UANO 11与CDK2和Bcl-2蛋白的结合位点并分析其相互作用模式。结果本研究共合成21个NO供体熊果酸衍生物,各衍生物纯度>95%。分子对接结果显示,各熊果酸衍生物均能不同程度的与CDK2、Bcl-2、EGFR、VEGF等4种蛋白结合。体外抗肿瘤活性显示,化合物2-4’-氯苯甲叉基-3-羰基-熊果酸-2’-硝氧乙基酯（UANO 11）对人结肠癌细胞系HT-29的抑制效果最好,其IC50值为4.28（?）M;UAN O 11的log P落在最佳油水分配系数范围（-1<log P<2）,表明该衍生物的生物利用度高。UANO 11能诱导HT-29细胞凋亡,并呈剂量的依赖性,细胞周期实验结果显示,UANO 11通过阻滞细胞周期引起HT-29细胞凋亡,从而发挥抗肿瘤作用。结论相对于母体药物熊果酸,UANO 11更好地改善了油水分配系数,生物利用度提高,体外诱导HT-29细胞的凋亡作用增强,可以作为一种潜在的抗肿瘤候选药物,值得进一步的研究。
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