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背景：强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)是一种致残率很高的常见病,全球范围内的发生率为0.1%-0.9%,我国的发生率约为0.3%。AS的易感性极大程度上决定于遗传因素,遗传度超过90%。最为人们熟知的与AS易感性关联的基因是主要组织相容性复合体(major histocompatibilitycomplex, MHC)中的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)-B27,95%的AS患者HLA-B27阳性。然而,HLA-B27阳性的普通人群中只有1%-5%发病,且HLA-B27对于AS遗传易感性的贡献仅占总体遗传倾向的16%-40%,而双胞胎和AS家系研究的数据表明非MHC基因的作用占了60-70%；AS的同胞危险比率(λs)大约为82,其中λHLA值仅为5-6,而λ非MHC却在14左右。这表明非MHC基因对于AS的易感性具有十分重要的作用。近期,内质网氨基肽酶(endoplasmic reticulum aminopeptidase, ERAP)-1、炭疽毒素受体(anthrax toxin receptor, ANTXR)-2、白细胞介素1-2型受体(interleukinl type 2 receptor, IL1R2)和IL23受体(IL23R)基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)被发现与高加索人群AS的易感性高度相关。进一步在多种族中验证这种相关性对于下一步针对这四个基因开展深入研究非常必要,我国尚无这方面的报道。AS的临床和病理表现与患者体内免疫功能的失衡密切相关。近年来,IL23／Th17／IL17轴在AS中的作用受到越来越多的关注,其中强致炎因子IL17是炎症效应的关键,也是最终环节。IL17由辅助性T细胞亚群(helper T cells,Th)亚群Th17细胞产生。JAK (Janus kinase) 2和STAT (signal transducer and activator of transcription)3在幼稚的T细胞向Th17细胞的分化中发挥关键作用。此外,JAK2还是"IL23通路”基因网络的成员。有研究证实JAK2和STAT3与炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的易感性相关,而IBD与AS不仅在临床上紧密相关,易感基因也可能存在重叠。因此JAK2和STAT3基因多态性与AS也可能存在关联。本研究拟在中国汉族人群中验证ERAP1、ANTXR2、IL1R2和IL23R多态性与AS发病的相关性,同时鉴定JAK2和STAT3多态性与AS易感性之间是否关联。具体分为以下两个部分：第一部分：ERAP1、ANTXR2、IL1R2、IL23R多态性在中国汉族人群中与AS发病的关联研究目的：研究中国汉族人群中ERAP1、ANTXR2、IL1R2、IL23R多态性与AS发病之间的关联性。材料及方法：按照1984年修订的纽约标准,从门诊及住院患者中共收集中国汉族AS患者200例及对照200例。每位研究对象用抗凝管采集静脉血2ml, AxyPrep血基因组DNA小量试剂盒提取DNA,利用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)基因分型技术对病例及对照血样ERAP1、ANTXR2、IL1R2、IL23R基因共14个SNP进行检测。14个SNP均为选自与高加索人群AS患者易感性相关的位点。等位基因频率、基因型频率在病例组和对照组之间的相对危险度和95%置信区间等数据采用Plink软件系统进行。单倍型分析使用Haploview 4.1完成。结果：14个SNP以及基因型在病例组和对照组中的分布均无显著性差异(P>0.05)。其中rs11209026在所有研究对象中均不具备多态性。结论：ERAP1、ANTXR2、IL1R2、IL23R多态性在中国汉族人群中与AS的易感性无关。本研究的结果与高加索人群AS的相关性研究结果截然相反,进一步证明了同种疾病在不同人种之间的遗传背景和易感基因均存在差异,提示复杂多基因疾病的遗传学研究在设计时上应严格考虑人群分层。第二部分：JAK2和STAT3多态性与AS易感性的相关性研究目的：研究JAK2和STAT3与AS易感性是否相关。材料及方法：根据修订纽约标准,收集中国汉族AS患者200例及对照200例。MALDI-TOF技术对JAK2和STAT3基因的10个SNP进行检测。其中7个为利用SNP Brower 3.5软件基于pairwise r2法筛选出JAK2和STAT3基因中r2<0.85、最小等位基因频率(minor allelic frequency, MAF)大于0.3的标签SNP,另外3个为文献中与IBD相关的SNP。Haploview 4.1进行单倍型分析。Plink软件完成多态性、单倍型及其与AS相对危险度和95%置信区间等数据的统计分析。结果：10个SNP位点及基因型在病例组和对照组之间的分布无统计学差异(P>0.05)。单倍体分析显示,位于JAK2基因内的单倍型rs1536798/rs10119004／rs7857730-CGT在病例组和对照组间的分布差异具有统计显著性(P=0.0323)。结论：JAK2基因多态性与AS易感性相关。尽管IL23R与中国汉族人群AS患者的易感性无关,但由于同属“IL23通路”网络的JAK2与AS相关,因而证明了IL23通路在AS发病机制中的重要性。该结果也为AS与IBD的相关性提供了进一步的支持。