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摘要：药物治疗后，病毒量减少到测量极限值以下后将保持在很低的水平，并且持续出现间断性“闪点”。本文考虑小体积器官中由于随机涨落而导致的内噪音对HIV动力机制的影响，模拟得到的结果很好的和实验测量结果相吻合，我们认为对于淋巴结等小体积免疫器官来说，病毒量间断性“闪点”现象是由于内噪音产生的影响，或是内外噪音共同作用下许多淋巴结耦合产生的结果。
关键词：HIV；HAART；闪点；外噪音；内噪音
中图分类号：R-0 文献标识码：A 文章编号：1009-0118（2011）-07-0-01
患者使用鸡尾酒疗法（HAART）[1]后的初始阶段，病毒量迅速下降；随后下降的速度减缓，数月后病毒量下降到测量极限50 copies/mL以下[2]；最后病毒量保持在一个很低的水平，但间断会出现小幅骤升，很快又恢复到稳定值，本文将这种现象称为“闪点”[3]。即使此后数年坚持药物治疗，病毒量出现间断性闪点的现象仍然持续。
为了具体分析病毒量变化呈三个阶段的特点，Perelson等建立了数学模型模拟变化曲线。模型从HIV感染的基本情况出发，健康T细胞被病毒感染后，变为被感染的T细胞[4]。在HIV感染的基础模型上假设潜伏感染细胞的激活具有随机性。健康细胞被感染后变为 ，当有外界抗原刺激时将会以随机的概率转变为， 繁殖后除自然死亡外，一部分被激活变为感染细胞，一部分再退化为。用表示刺激函数。从模拟得到的病毒量变化，可以清晰地看到病毒量下降并间断产生闪点[5]。
该模型能够模拟HAART治疗后的病毒量间断出现闪点的现象，但不能再现病毒感染后不使用药物时的急性期现象，病毒量在几天内上升到一个较低的稳定值，偶尔出现闪点，与实际情况不符。此外，该模型不适用于小的空间体积，体积小于1ml时必须考虑随机性效应，而人体内的某些免疫器官，例如淋巴结的线度在0.6 到0.8 厘米之间[6]，因此发生在淋巴结中的HIV 动力学过程必须考虑随机性效应。
我们将Perelson 模型中用到的外加抗原刺激称为外噪音，将由于随机涨落而导致的噪音称为内噪音，在Perelson 模型中加入内噪音，运用Gillespie 算法，当外界没有刺激，也就是时，事件可以描述为：（1）健康细胞以概率€%d补充，事件：T+1；（2）健康细胞以概率(1-€%^)kVT被感染，以€%`的概率变为未激活的潜伏细胞，事件：T-1, L0+1；以(1-€%`)的概率变为感染细胞，事件：T-1, T*+1；（3）健康细胞以概率dTT死亡，事件：T-1；（4）未激活的潜伏细胞以概率d0L死亡，事件：L0-1；（5）已被激活的潜伏细胞以概率恢复为未激活潜伏细胞，事件：；（6）被激活的潜伏细胞以概率死亡，事件：；（7）被激活的潜伏细胞以概率转化为感染细胞，事件：,；（8）感染细胞以概率()死亡，事件：-1；（9）感染细胞以概率产生病毒，事件：V+1；（10）病毒以概率cV死亡，事件：V-1。当外界产生刺激，也就是=1时，事件（5）（6）修改为：（5′）未被激活的潜伏细胞以概率被激活，事件：；（6′）被激活的潜伏细胞以概率繁殖，事件： 。我们同时加入内噪音和外噪音，模拟得到病毒量迅速减少甚至消失，一段时间后只是偶尔出现单个的闪点现象。
由此可见，在存在内噪音的情况下，Perelson模型不完全适用。我们猜测药物治疗后病毒量持续出现闪点，可能是内外噪音共同作用下许多淋巴结耦合产生的结果。
如果不考虑将潜伏细胞分为未激活和激活两种状态，直接在潜伏细胞基本模型中加入内噪音，即将方程组（4）描述为下列事件：（1）健康细胞以概率€%d补充，事件：T+1；（2）健康细胞以概率(1-€%^)kVT被感染，以€%`的概率变为未激活的潜伏细胞，事件：T-1, L0+1；以(1-€%`)的概率变为感染细胞，事件：T-1, T*+1；（3）健康细胞以概率dTT死亡，事件：T-1；（4）潜伏细胞以概率d0L死亡，事件：L-1；（5）潜伏细胞以概率转化为感染细胞，事件：,；（6）感染细胞以概率死亡，事件：；（7）感染细胞以概率产生病毒，事件：V+1；（8）病毒以概率cV死亡，事件：V-1。运用Gillespie算法加入内噪音模拟得到的结果可以明显看出药物治疗后病毒量快速下降，减少到测量极限值50 copies/mL后能持續出现间断性闪点，且闪点的幅度和出现的频率和实验结果基本吻合。该模型在模拟药物治疗前病毒量和T细胞数时，也能很好的将急性期和潜伏期的特征表现出来。因此，我们认为对于小体积免疫器官（如淋巴结等），导致药物治疗后病毒量出现间断性闪点现象的主要因素是内部噪音的影响，也可能是内外噪音作用下许多淋巴结耦合产生的结果。
参考文献：
[1]Alan S. Perelson, Paulina Essunger, and Yunzhen Cao, Decay Characteristics of HIV-1-infected Compartments During Combination Therapy [J], Nature. 387, 188(1997).
[2]阮士贵.艾滋病感染动力学与鸡尾酒疗法[J].(2007).
[3] Libin Rong, Alan S. Perelson, Asymmetric division of activated latently infected cells may explain the decay kinetics of the HIV-1 latent reservoir and intermittent viral blips[J], Mathematical Biosciences. 217,77 (2009).
[4] M. A. Nowark, R. M. May, Viral Dynamics: Mathematical Principles of Immunology and Virology [J], Oxford University Press (2000).
[5] Libin Rong, Alan S. Perelson, Modeling Latently Infected Cell Activation: Viral and Latent Reservoir Persistence, and Viral Blips in HIV-infected Patients on Potent Therapy, PLoS Computational Biology. 5, 10 (2009).
[6]J.M.Benito, Mariola Lopez and Vincen Soriano, The Role of CD8+ T-cell Response in HIV Infection, AIDS Review. 6, 79 (2004).
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文
关键词：HIV；HAART；闪点；外噪音；内噪音
中图分类号：R-0 文献标识码：A 文章编号：1009-0118（2011）-07-0-01
患者使用鸡尾酒疗法（HAART）[1]后的初始阶段，病毒量迅速下降；随后下降的速度减缓，数月后病毒量下降到测量极限50 copies/mL以下[2]；最后病毒量保持在一个很低的水平，但间断会出现小幅骤升，很快又恢复到稳定值，本文将这种现象称为“闪点”[3]。即使此后数年坚持药物治疗，病毒量出现间断性闪点的现象仍然持续。
为了具体分析病毒量变化呈三个阶段的特点，Perelson等建立了数学模型模拟变化曲线。模型从HIV感染的基本情况出发，健康T细胞被病毒感染后，变为被感染的T细胞[4]。在HIV感染的基础模型上假设潜伏感染细胞的激活具有随机性。健康细胞被感染后变为 ，当有外界抗原刺激时将会以随机的概率转变为， 繁殖后除自然死亡外，一部分被激活变为感染细胞，一部分再退化为。用表示刺激函数。从模拟得到的病毒量变化，可以清晰地看到病毒量下降并间断产生闪点[5]。
该模型能够模拟HAART治疗后的病毒量间断出现闪点的现象，但不能再现病毒感染后不使用药物时的急性期现象，病毒量在几天内上升到一个较低的稳定值，偶尔出现闪点，与实际情况不符。此外，该模型不适用于小的空间体积，体积小于1ml时必须考虑随机性效应，而人体内的某些免疫器官，例如淋巴结的线度在0.6 到0.8 厘米之间[6]，因此发生在淋巴结中的HIV 动力学过程必须考虑随机性效应。
我们将Perelson 模型中用到的外加抗原刺激称为外噪音，将由于随机涨落而导致的噪音称为内噪音，在Perelson 模型中加入内噪音，运用Gillespie 算法，当外界没有刺激，也就是时，事件可以描述为：（1）健康细胞以概率€%d补充，事件：T+1；（2）健康细胞以概率(1-€%^)kVT被感染，以€%`的概率变为未激活的潜伏细胞，事件：T-1, L0+1；以(1-€%`)的概率变为感染细胞，事件：T-1, T*+1；（3）健康细胞以概率dTT死亡，事件：T-1；（4）未激活的潜伏细胞以概率d0L死亡，事件：L0-1；（5）已被激活的潜伏细胞以概率恢复为未激活潜伏细胞，事件：；（6）被激活的潜伏细胞以概率死亡，事件：；（7）被激活的潜伏细胞以概率转化为感染细胞，事件：,；（8）感染细胞以概率()死亡，事件：-1；（9）感染细胞以概率产生病毒，事件：V+1；（10）病毒以概率cV死亡，事件：V-1。当外界产生刺激，也就是=1时，事件（5）（6）修改为：（5′）未被激活的潜伏细胞以概率被激活，事件：；（6′）被激活的潜伏细胞以概率繁殖，事件： 。我们同时加入内噪音和外噪音，模拟得到病毒量迅速减少甚至消失，一段时间后只是偶尔出现单个的闪点现象。
由此可见，在存在内噪音的情况下，Perelson模型不完全适用。我们猜测药物治疗后病毒量持续出现闪点，可能是内外噪音共同作用下许多淋巴结耦合产生的结果。
如果不考虑将潜伏细胞分为未激活和激活两种状态，直接在潜伏细胞基本模型中加入内噪音，即将方程组（4）描述为下列事件：（1）健康细胞以概率€%d补充，事件：T+1；（2）健康细胞以概率(1-€%^)kVT被感染，以€%`的概率变为未激活的潜伏细胞，事件：T-1, L0+1；以(1-€%`)的概率变为感染细胞，事件：T-1, T*+1；（3）健康细胞以概率dTT死亡，事件：T-1；（4）潜伏细胞以概率d0L死亡，事件：L-1；（5）潜伏细胞以概率转化为感染细胞，事件：,；（6）感染细胞以概率死亡，事件：；（7）感染细胞以概率产生病毒，事件：V+1；（8）病毒以概率cV死亡，事件：V-1。运用Gillespie算法加入内噪音模拟得到的结果可以明显看出药物治疗后病毒量快速下降，减少到测量极限值50 copies/mL后能持續出现间断性闪点，且闪点的幅度和出现的频率和实验结果基本吻合。该模型在模拟药物治疗前病毒量和T细胞数时，也能很好的将急性期和潜伏期的特征表现出来。因此，我们认为对于小体积免疫器官（如淋巴结等），导致药物治疗后病毒量出现间断性闪点现象的主要因素是内部噪音的影响，也可能是内外噪音作用下许多淋巴结耦合产生的结果。
参考文献：
[1]Alan S. Perelson, Paulina Essunger, and Yunzhen Cao, Decay Characteristics of HIV-1-infected Compartments During Combination Therapy [J], Nature. 387, 188(1997).
[2]阮士贵.艾滋病感染动力学与鸡尾酒疗法[J].(2007).
[3] Libin Rong, Alan S. Perelson, Asymmetric division of activated latently infected cells may explain the decay kinetics of the HIV-1 latent reservoir and intermittent viral blips[J], Mathematical Biosciences. 217,77 (2009).
[4] M. A. Nowark, R. M. May, Viral Dynamics: Mathematical Principles of Immunology and Virology [J], Oxford University Press (2000).
[5] Libin Rong, Alan S. Perelson, Modeling Latently Infected Cell Activation: Viral and Latent Reservoir Persistence, and Viral Blips in HIV-infected Patients on Potent Therapy, PLoS Computational Biology. 5, 10 (2009).
[6]J.M.Benito, Mariola Lopez and Vincen Soriano, The Role of CD8+ T-cell Response in HIV Infection, AIDS Review. 6, 79 (2004).
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