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【摘 要】目的：研究中药外用治疗痛风性关节炎的用药特点及药对配伍规律，总结归纳中药外治法辨治痛风性关节炎的用药规律。方法：通过检索中国期刊全文数据库1999年至2019年中药外用治疗痛风性关节炎的相关文献，对符合纳入标准的文献中所用中药的频次、功效、性味、归经、药物配伍组合及新方进行统计分析。结果：共51篇文献符合入选标准，涉及中药125味，用药频次累计466次;频次≥10的药物有黄柏、大黄、冰片、苍术、红花、薏苡仁等13味，多为清热药、利水渗湿药和活血化瘀药;药性多为寒、温、平，药味为苦、辛、甘，多归肝、脾、胃经，高频药对组合为黄柏与大黄、黄柏与苍术、黄柏与冰片。结论：中药外用治疗痛风性关节炎以清热燥湿、利水渗湿、活血化瘀药为主。
【关键词】 痛风性关节炎;用药规律;中药外治;配伍;文献研究
痛风性关节炎属代谢性风湿病范畴，是由于嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少导致的尿酸钠或尿酸钠结晶沉积在关节、组织、器官的一种临床综合征。本病临床主要表现为高尿酸血症、急性痛风性关节炎、痛风石形成，甚至会出现关节残疾、肾功能不全，严重影响患者的工作和生活。中医学认为，先天脾胃功能失调、正气亏虚是痛风的主要病因，脾、肾二脏功能失调，以致痰浊内阻，加之感受风、寒、湿、热等外邪，又或劳倦内伤、七情所伤、嗜食醇酒厚味加重痰湿浊流注关节，气血运行不畅而发为本病[1]。中药外治痛风性关节炎具有操作简单、价格实惠、有效率高等优势，可用不同剂型或操作方法，将药物作用于病变部位或腧穴，使药力直达病所，增加疗效。本研究通过对中药外用治疗痛风性关节炎的常用药物进行收集整理，分析用药规律，以便为临床诊治工作提供诊疗依据。
1 资料与方法
1.1 资料来源 检索1999年至2019年中国期刊全文数据库中药外用治疗痛风性关节炎的相关文献，以“痛风性关节炎”“痛风”为主题词（以上关键词以“AND”连接），再以“中药外治”“中药熏洗”“中药涂擦”“中药封包”等进行二次检索（以上关键词以“OR”连接）。
1.2 诊断标准 按照1977年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的痛风性关节炎诊断标准[2]。
1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②统计方法合理且疗效肯定的文献;③有完整中药组成、中医方剂组成的临床观察、名老中医经验、病例报告等;④重复报道的文献仅纳入1篇。
1.4 排除标准 ①综述、动物实验类文献;②药物组成不明确的文献;③病例数 < 30例的文献;④治疗总有效率 < 80%的文献。
1.5 数据处理 将符合纳入标准的文献中所涉及的方剂名及单味中药依次录入Excel工作表格，按《中药学》[3]功效分类法，注明每味中药的分类、性、味、归经，采用中医传承辅助平台（V2.5）对药物进行频数分析和分类统计，对高频药物进行列联表分析，并分析药物之间的相互关系，探讨药物间的配伍规律。
2 结 果
2.1 用药频次分析 共纳入符合标准的文献
51篇，基本处方51首，涉及中药125味，用药频次累计466次;频次≥10的高频药物有13味，分别是黄柏、大黄、冰片、苍术、红花、制川乌、黄芩、牛膝、土茯苓、忍冬藤、乳香、当归，累计频次166次，占所有药物频次的1/3。见表1。
2.2 药物性、味、归经 基于中医传承辅助平台，对466味中药进行药性、药味、归经分析，结果显示，药性以寒、温、平为主，占93.52%。见表2。药味中苦味出现最多，频率43.04%;其次是辛味30.83%;再次是甘味18.47%。见表3。药物归经前3位分别是肝、脾、胃，占50.41%。见表4。
2.3 基于关联规则的中药外用治疗痛风性关节炎方剂组方规律分析 运用中医传承辅助平台的关联规则挖掘，将支持度设置为8，置信度设为0.9，点击“用药模式”，可得出常用的药对组合有5对，其用药模式中共有5味中药，见表5。在支持度为7，置信度为0.6的条件下，分析得到药物组合关联规则共17个，其中置信度 > 0.7的结果见表6。
2.4 基于无监督的熵层次聚类新处方分析 基于改进的互信息法药物之间的关联度分析结果为基础，设定相关系数为8，惩罚度为2，使用复杂系统熵层次聚类法得到药物核心组合，见表7。进一步聚类后得到6个新处方，见表8。
3 討 论
中医学认为，痛风属“痹证”范畴，《素问·痹论篇》云：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”朱丹溪《格致余论》云：“彼痛风者，大率因血受热已自沸腾，热血得寒，其后或涉冷水，或立湿地，或扇取凉，或卧当风。寒凉外抟，热血得寒，污浊凝涩，所以作痛。夜则痛甚，行于阴也。”不仅明确提出“痛风”病名，并强调内外因相互作用而发为本病。《普济方》中则言：“盖因饮酒当风，汗出入水，或体虚肤空，掩护不谨，以致风寒湿之邪遍历关节。”即痛风的发病与饮酒等嗜食湿热饮食有关。现代医家根据对痛风的不同认识，也提出了新的认识。路志正[4]提出：“源之中焦，流阻下焦，病于下肢。”“起于脾胃，终于肝肾。”认为本病与脾胃、肝肾密切相关，治疗应以治脾胃肝肾为主。吴生元[5]认为，痛风责之于湿热与阴虚同病、饮食不节、先天之肝肾亏虚，其湿热为标，脾胃虚弱乃病之根本。综上所述，痛风发作受内外因综合因素影响。饮食不节、恣饮琼浆、嗜肥甘无度或禀赋失常，加之风、寒、湿、热等邪外侵引动毒阻经络，气血运行不畅则关节红肿疼痛突发。痛风的致病因素及病理产物不外痰浊、瘀血。痛风因其延绵难愈，临床上多分期论治。急性期多以清热通络为法，慢性期、间歇期多以健脾渗湿、化痰通络为法。
本研究通过分析中药外用治疗痛风性关节炎的用药规律，发现频次≥10的药物为黄柏、大黄、冰片、苍术、红花、制川乌、黄芩、牛膝、土茯苓、忍冬藤、乳香、没药、当归，可见中药外用治疗痛风性关节炎以清热药（黄柏、大黄、黄芩、忍冬藤）、化湿药（苍术、土茯苓）、活血化瘀药（红花、乳香、没药、当归）为主，符合中医发病机制。其次，既往研究表明，固有免疫在痛风急性发作的早期炎症反应中起关键作用。当体内尿酸水平高于正常界限，尿酸钠晶体可沉积于关节腔内，在与局部微环境的相互作用下，激活固有免疫，相关炎性因子（如白细胞介素-1β、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α等）会大量分泌并聚集在尿酸钠盐沉积部位，并通过炎症级联放大效应导致痛风发作[6]。现代药理研究认为，黄柏具有抗痛风、调节免疫、抑菌抗炎作用[7]，大黄可解热、抗菌[8]，苍术有抗菌、抗炎和调节神经系统作用[9]，红花可增强免疫、抗炎[10]，黄芩可抗菌、抗炎、提高免疫[11]，土茯苓可调节免疫、抗炎[12]，忍冬藤能抗病毒、抗菌[13]，乳香的某些成分具有抗氧化、抗炎等药理活性[14]，没药可退热、抗炎、镇痛[15]，当归具有抑制血小板聚集、增强免疫力、镇痛等药理作用[16]。综上可知，绝大部分治疗痛风性关节炎的外用中药具有抗炎镇痛、提高免疫的作用，符合痛风性关节炎的现代发病机制，中药外用治疗痛风性关节炎值得进一步研究。 從药物的性味分布看，中药治疗痛风性关节炎以寒、温、平为主。寒类药以治疗各种热证为主，现代相关药物四气的研究证明，该类药物可以降低中枢神经兴奋性，减弱循环、调节代谢和减弱肌肉活动功能[17]，其大多具有抗菌、抗炎、解热、提高免疫等作用。中药药味以苦、辛、甘为主。苦能泻能燥能坚，多数中医学者认为，急性痛风主要与湿热相关，苦能清热燥湿，多用于热证、火证、湿热蕴结等病证。生物碱、苷类是苦味药的主要活性成分，相关学者研究发现，黄芩苷具有广谱抗菌作用，能在一定程度上抑制多种细菌和真菌，还可以解热抗炎，消除自由基，对免疫类疾病均有一定的治疗作用[18]。辛能行能散，具有发散、行气活血的作用，实验研究证实，伞形科辛味中药具有扩张血管、抗血小板聚集作用[19]。姜科辛味药物含有挥发油成分，具有抗菌、抗病毒作用[20]。痛风性关节炎是单钠尿酸盐沉积于关节从而引起的炎性反应，因此辛味药物常用于痛风性关节炎的治疗。
从药物归经分布看，治疗痛风性关节炎的药物归肝经者居多，脾经次之。肝主疏泄，调畅全身气机，气行则血液运行通畅;肝在体合筋，肝血充足则筋力强健，肢体运动灵活有度。归属肝经的药物可疏肝理气，行气活血止痛，所以在治疗痛风性关节炎中使用最多。《黄帝内经》云：“诸湿肿满，皆属于脾。”虽痛风性关节炎发作与湿热密切相关，但究其根本乃湿邪困脾。脾虚致使痰湿内生，郁久化热，湿热蕴结于肢体关节则发而为病[21]。云南吴氏扶阳流派治疗慢性、间歇期痛风以“健脾渗湿，清热通络”为法，将顾护脾胃贯穿始终。
基于关联规则可以得出，治疗痛风性关节炎的常用组合频次较高的药对为黄柏与大黄、黄柏与苍术。其中苍术、黄柏出自朱丹溪《丹溪心法》中的二妙散，是治疗湿热下注的基础方。方中黄柏苦、寒，清热燥湿，长于清下焦湿热;苍术辛散苦燥，燥湿健脾。二药合用，既能清热燥湿，又能兼顾标本。潘志等[22]研究发现，黄柏与苍术提取物可降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，证实了黄柏、苍术二药合用治疗痛风的有效性。在支持度为7，置信度为0.6的情况下，关联规则较前的药物组合有苍术-黄柏、黄芩-黄柏、薏苡仁-黄柏、胡黄连-黄柏、牛膝-黄柏等，其中以苍术、黄柏、黄连、牛膝、薏苡仁、栀子几味药联系甚是奇妙，以二妙散（苍术、黄柏）为基础，加引药下行之牛膝为三妙丸，再添薏苡仁曰四妙丸，三方皆可治疗湿热下注之证，治疗湿热蕴结型痛风皆有效。黄柏、黄连、黄芩、栀子是黄连解毒汤的主要组成药物，具有清热解毒的作用，是临床治疗火毒热盛的常用方。二妙散、三妙丸、四妙丸、黄连解毒汤是治疗湿热痹阻或热毒炽盛之基本方，然痛风急性期多见湿、热，上述药物值得临床进一步观察研究。
基于中医传承辅助平台熵层次聚类分析，进一步得到6个新处方。处方1清热药与活血化瘀药共伍，用于热盛血瘀证，共奏清热解毒、祛瘀通络之效;处方2和处方3活血通络、健脾利湿，用于痛风之脾虚血瘀者;处方4用于痛风之寒热错杂者;处方5用于外感表证，热象不明显者;处方6清热、凉血，用于湿热内蕴，兼有血热者。6个新处方适用于痛风急性期、间歇期、慢性期各个阶段。
4 展 望
西医学治疗急性痛风性关节炎主要使用非甾体抗炎药（NSAIDs），若患者不耐受NSAIDs，则建议使用秋水仙碱或短时期内使用糖皮质激素，间歇期、慢性期治疗主要以降尿酸，纠正高尿酸血症为主[23]。上述药物虽可在一定程度上缓解疼痛，但长期服药所产生的不良反应较多。中医治疗痛风性关节炎重视整体和辨证论治，临床疗效明显。纵观治疗痛风的各个中药外治处方，多具清热燥湿、活血化瘀、健脾利湿的作用，通过本次用药规律分析，明确了中药外用治疗痛风常用中药的特点及药对配伍组合特点，为临床选择药物提供了理论依据。然而，痛风的中医辨证较复杂，痛风性关节炎不同证型的用药规律仍有待进一步分析，且其临床价值尚需要通过临床试验进一步评估。
参考文献
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收稿日期：2020-04-16;修回日期：2020-05-29
【关键词】 痛风性关节炎;用药规律;中药外治;配伍;文献研究
痛风性关节炎属代谢性风湿病范畴，是由于嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少导致的尿酸钠或尿酸钠结晶沉积在关节、组织、器官的一种临床综合征。本病临床主要表现为高尿酸血症、急性痛风性关节炎、痛风石形成，甚至会出现关节残疾、肾功能不全，严重影响患者的工作和生活。中医学认为，先天脾胃功能失调、正气亏虚是痛风的主要病因，脾、肾二脏功能失调，以致痰浊内阻，加之感受风、寒、湿、热等外邪，又或劳倦内伤、七情所伤、嗜食醇酒厚味加重痰湿浊流注关节，气血运行不畅而发为本病[1]。中药外治痛风性关节炎具有操作简单、价格实惠、有效率高等优势，可用不同剂型或操作方法，将药物作用于病变部位或腧穴，使药力直达病所，增加疗效。本研究通过对中药外用治疗痛风性关节炎的常用药物进行收集整理，分析用药规律，以便为临床诊治工作提供诊疗依据。
1 资料与方法
1.1 资料来源 检索1999年至2019年中国期刊全文数据库中药外用治疗痛风性关节炎的相关文献，以“痛风性关节炎”“痛风”为主题词（以上关键词以“AND”连接），再以“中药外治”“中药熏洗”“中药涂擦”“中药封包”等进行二次检索（以上关键词以“OR”连接）。
1.2 诊断标准 按照1977年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的痛风性关节炎诊断标准[2]。
1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②统计方法合理且疗效肯定的文献;③有完整中药组成、中医方剂组成的临床观察、名老中医经验、病例报告等;④重复报道的文献仅纳入1篇。
1.4 排除标准 ①综述、动物实验类文献;②药物组成不明确的文献;③病例数 < 30例的文献;④治疗总有效率 < 80%的文献。
1.5 数据处理 将符合纳入标准的文献中所涉及的方剂名及单味中药依次录入Excel工作表格，按《中药学》[3]功效分类法，注明每味中药的分类、性、味、归经，采用中医传承辅助平台（V2.5）对药物进行频数分析和分类统计，对高频药物进行列联表分析，并分析药物之间的相互关系，探讨药物间的配伍规律。
2 结 果
2.1 用药频次分析 共纳入符合标准的文献
51篇，基本处方51首，涉及中药125味，用药频次累计466次;频次≥10的高频药物有13味，分别是黄柏、大黄、冰片、苍术、红花、制川乌、黄芩、牛膝、土茯苓、忍冬藤、乳香、当归，累计频次166次，占所有药物频次的1/3。见表1。
2.2 药物性、味、归经 基于中医传承辅助平台，对466味中药进行药性、药味、归经分析，结果显示，药性以寒、温、平为主，占93.52%。见表2。药味中苦味出现最多，频率43.04%;其次是辛味30.83%;再次是甘味18.47%。见表3。药物归经前3位分别是肝、脾、胃，占50.41%。见表4。
2.3 基于关联规则的中药外用治疗痛风性关节炎方剂组方规律分析 运用中医传承辅助平台的关联规则挖掘，将支持度设置为8，置信度设为0.9，点击“用药模式”，可得出常用的药对组合有5对，其用药模式中共有5味中药，见表5。在支持度为7，置信度为0.6的条件下，分析得到药物组合关联规则共17个，其中置信度 > 0.7的结果见表6。
2.4 基于无监督的熵层次聚类新处方分析 基于改进的互信息法药物之间的关联度分析结果为基础，设定相关系数为8，惩罚度为2，使用复杂系统熵层次聚类法得到药物核心组合，见表7。进一步聚类后得到6个新处方，见表8。
3 討 论
中医学认为，痛风属“痹证”范畴，《素问·痹论篇》云：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”朱丹溪《格致余论》云：“彼痛风者，大率因血受热已自沸腾，热血得寒，其后或涉冷水，或立湿地，或扇取凉，或卧当风。寒凉外抟，热血得寒，污浊凝涩，所以作痛。夜则痛甚，行于阴也。”不仅明确提出“痛风”病名，并强调内外因相互作用而发为本病。《普济方》中则言：“盖因饮酒当风，汗出入水，或体虚肤空，掩护不谨，以致风寒湿之邪遍历关节。”即痛风的发病与饮酒等嗜食湿热饮食有关。现代医家根据对痛风的不同认识，也提出了新的认识。路志正[4]提出：“源之中焦，流阻下焦，病于下肢。”“起于脾胃，终于肝肾。”认为本病与脾胃、肝肾密切相关，治疗应以治脾胃肝肾为主。吴生元[5]认为，痛风责之于湿热与阴虚同病、饮食不节、先天之肝肾亏虚，其湿热为标，脾胃虚弱乃病之根本。综上所述，痛风发作受内外因综合因素影响。饮食不节、恣饮琼浆、嗜肥甘无度或禀赋失常，加之风、寒、湿、热等邪外侵引动毒阻经络，气血运行不畅则关节红肿疼痛突发。痛风的致病因素及病理产物不外痰浊、瘀血。痛风因其延绵难愈，临床上多分期论治。急性期多以清热通络为法，慢性期、间歇期多以健脾渗湿、化痰通络为法。
本研究通过分析中药外用治疗痛风性关节炎的用药规律，发现频次≥10的药物为黄柏、大黄、冰片、苍术、红花、制川乌、黄芩、牛膝、土茯苓、忍冬藤、乳香、没药、当归，可见中药外用治疗痛风性关节炎以清热药（黄柏、大黄、黄芩、忍冬藤）、化湿药（苍术、土茯苓）、活血化瘀药（红花、乳香、没药、当归）为主，符合中医发病机制。其次，既往研究表明，固有免疫在痛风急性发作的早期炎症反应中起关键作用。当体内尿酸水平高于正常界限，尿酸钠晶体可沉积于关节腔内，在与局部微环境的相互作用下，激活固有免疫，相关炎性因子（如白细胞介素-1β、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α等）会大量分泌并聚集在尿酸钠盐沉积部位，并通过炎症级联放大效应导致痛风发作[6]。现代药理研究认为，黄柏具有抗痛风、调节免疫、抑菌抗炎作用[7]，大黄可解热、抗菌[8]，苍术有抗菌、抗炎和调节神经系统作用[9]，红花可增强免疫、抗炎[10]，黄芩可抗菌、抗炎、提高免疫[11]，土茯苓可调节免疫、抗炎[12]，忍冬藤能抗病毒、抗菌[13]，乳香的某些成分具有抗氧化、抗炎等药理活性[14]，没药可退热、抗炎、镇痛[15]，当归具有抑制血小板聚集、增强免疫力、镇痛等药理作用[16]。综上可知，绝大部分治疗痛风性关节炎的外用中药具有抗炎镇痛、提高免疫的作用，符合痛风性关节炎的现代发病机制，中药外用治疗痛风性关节炎值得进一步研究。 從药物的性味分布看，中药治疗痛风性关节炎以寒、温、平为主。寒类药以治疗各种热证为主，现代相关药物四气的研究证明，该类药物可以降低中枢神经兴奋性，减弱循环、调节代谢和减弱肌肉活动功能[17]，其大多具有抗菌、抗炎、解热、提高免疫等作用。中药药味以苦、辛、甘为主。苦能泻能燥能坚，多数中医学者认为，急性痛风主要与湿热相关，苦能清热燥湿，多用于热证、火证、湿热蕴结等病证。生物碱、苷类是苦味药的主要活性成分，相关学者研究发现，黄芩苷具有广谱抗菌作用，能在一定程度上抑制多种细菌和真菌，还可以解热抗炎，消除自由基，对免疫类疾病均有一定的治疗作用[18]。辛能行能散，具有发散、行气活血的作用，实验研究证实，伞形科辛味中药具有扩张血管、抗血小板聚集作用[19]。姜科辛味药物含有挥发油成分，具有抗菌、抗病毒作用[20]。痛风性关节炎是单钠尿酸盐沉积于关节从而引起的炎性反应，因此辛味药物常用于痛风性关节炎的治疗。
从药物归经分布看，治疗痛风性关节炎的药物归肝经者居多，脾经次之。肝主疏泄，调畅全身气机，气行则血液运行通畅;肝在体合筋，肝血充足则筋力强健，肢体运动灵活有度。归属肝经的药物可疏肝理气，行气活血止痛，所以在治疗痛风性关节炎中使用最多。《黄帝内经》云：“诸湿肿满，皆属于脾。”虽痛风性关节炎发作与湿热密切相关，但究其根本乃湿邪困脾。脾虚致使痰湿内生，郁久化热，湿热蕴结于肢体关节则发而为病[21]。云南吴氏扶阳流派治疗慢性、间歇期痛风以“健脾渗湿，清热通络”为法，将顾护脾胃贯穿始终。
基于关联规则可以得出，治疗痛风性关节炎的常用组合频次较高的药对为黄柏与大黄、黄柏与苍术。其中苍术、黄柏出自朱丹溪《丹溪心法》中的二妙散，是治疗湿热下注的基础方。方中黄柏苦、寒，清热燥湿，长于清下焦湿热;苍术辛散苦燥，燥湿健脾。二药合用，既能清热燥湿，又能兼顾标本。潘志等[22]研究发现，黄柏与苍术提取物可降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，证实了黄柏、苍术二药合用治疗痛风的有效性。在支持度为7，置信度为0.6的情况下，关联规则较前的药物组合有苍术-黄柏、黄芩-黄柏、薏苡仁-黄柏、胡黄连-黄柏、牛膝-黄柏等，其中以苍术、黄柏、黄连、牛膝、薏苡仁、栀子几味药联系甚是奇妙，以二妙散（苍术、黄柏）为基础，加引药下行之牛膝为三妙丸，再添薏苡仁曰四妙丸，三方皆可治疗湿热下注之证，治疗湿热蕴结型痛风皆有效。黄柏、黄连、黄芩、栀子是黄连解毒汤的主要组成药物，具有清热解毒的作用，是临床治疗火毒热盛的常用方。二妙散、三妙丸、四妙丸、黄连解毒汤是治疗湿热痹阻或热毒炽盛之基本方，然痛风急性期多见湿、热，上述药物值得临床进一步观察研究。
基于中医传承辅助平台熵层次聚类分析，进一步得到6个新处方。处方1清热药与活血化瘀药共伍，用于热盛血瘀证，共奏清热解毒、祛瘀通络之效;处方2和处方3活血通络、健脾利湿，用于痛风之脾虚血瘀者;处方4用于痛风之寒热错杂者;处方5用于外感表证，热象不明显者;处方6清热、凉血，用于湿热内蕴，兼有血热者。6个新处方适用于痛风急性期、间歇期、慢性期各个阶段。
4 展 望
西医学治疗急性痛风性关节炎主要使用非甾体抗炎药（NSAIDs），若患者不耐受NSAIDs，则建议使用秋水仙碱或短时期内使用糖皮质激素，间歇期、慢性期治疗主要以降尿酸，纠正高尿酸血症为主[23]。上述药物虽可在一定程度上缓解疼痛，但长期服药所产生的不良反应较多。中医治疗痛风性关节炎重视整体和辨证论治，临床疗效明显。纵观治疗痛风的各个中药外治处方，多具清热燥湿、活血化瘀、健脾利湿的作用，通过本次用药规律分析，明确了中药外用治疗痛风常用中药的特点及药对配伍组合特点，为临床选择药物提供了理论依据。然而，痛风的中医辨证较复杂，痛风性关节炎不同证型的用药规律仍有待进一步分析，且其临床价值尚需要通过临床试验进一步评估。
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收稿日期：2020-04-16;修回日期：2020-05-29