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【摘要】 目的 探讨尿中转化生长因子β1(TGF-β1)、Ⅳ型胶原(T4C)与早期糖尿病肾病(EDN)肾脏损害关系及科素亚的干预作用。方法 检测113例2型糖尿病患者(EDN组68例、未合并肾病组-T2DM组45例)尿中TGF-β1、T4C、尿白蛋白排泄率(UAER)，比较EDN与T2DM组TGF-β1、T4C水平差异，并就EDN组科素亚干预前后TGF-β1、T4C、UAER水平差异及三者之间相关性进行统计分析。结果 EDN组TGF-β1、T4C水平明显高于T2DM组；科素亚干预前后分析表明，EDN组尿中TGF-β1、T4C与UAER之间具有较高正相关性(P均<0.01)，科素亚干预后三者水平有降低，但差异无显著意义(P均>0.05)。结论 EDN组尿中TGF-β1、T4CEDN肾脏损害有较密切关系，尿中TGF-β1、T4C水平可以作为EDN诊断和监控指标；科素亚对TGF-β1、T4C、UAER有一定干预作用。
【关键词】 转化生长因子β1；Ⅳ型胶原；尿白蛋白排泄率；糖尿病肾病
文章编号：1003-1383(2007)04-0364-02
中图分类号：R 587.1
文献标识码：A
Correlation between urinary transforming growth factor beta1&type Ⅳ collagen and the lesion of early diabetic nephropathy along with the intervene effect of Cozaar
CHEN Kuan-lin
(Jiangsu staff Medical University，Nanjing，Jiangsu，210029)
【Abstract】 Objective To study the correlation between urinary transforming growth factor beta1(TGF-β1)，type Ⅳ collagen(T4C) and the lesion of early diabetic nephropathy(EDN)，and to research the intervene effect of Cozaar along with it.Methods 113 diabetic cases were divided into END group(68 cases) and T2DM group(45 cases) . The levels of urinary TGF-β1，T4C and urinanry albumin excreation rate(UAER) were detected and compared the TGF-β1、T4C level in the two groups.And detected the TGF-β1、T4C、 UAER level changing before and after applied cozaar in EDN group.Results The TGF-β1、T4C level in END group were obviouslyhigher than those inT2DM group .Statistic analysis indicating the high positively correlation between urinary TGF-β1， T4C and UAER，and there urinary level were decreased after intervene of cozaar.Conclusion the urinary TGF-β1， T4C are positively correlated with the lesion of EDN；and they can be taken as surveying indicators of EDN.Cozaar can affect the urinary TGF-β1、T4C、UAER level.
【Key words】 transforming growth factor beta1；type Ⅳ collagen；albumin excreation rate；diabetic nephropathy
本研究先前的实验和相关结果表明[1，2]，糖尿病肾病(DN)患者血清转化生长因子β1(TGF-β1)水平升高；Ⅳ型胶原(T4C)作为肾小球系膜细胞外基质重要成分，尿和血中水平反应了DN时肾脏损害程度[3]。为探讨尿中TGF-β1、T4C与早期糖尿病肾病(EDN)肾脏损害的关系及科素亚的干预作用，我们检测了113例2型糖尿病(T2DM)(EDN组68例、T2DM未合并肾病组45例)患者尿中TGF-β1、T4C、白蛋白排泄率(UAER)水平，并就相关结果进行统计分析。
对象与方法
1.对象 EDN组68例，男29例，女39例，年龄在38～82岁之间，平均年龄63±11岁，诊断病程在11～26年之间，平均18±9年。T2DM45例，男21例，女24例，年龄在37～71岁之间，平均年龄60±14岁，诊断病程5～16年之间，平均12±5年。所有病例无合并高血压、肾功能不全等疾病。T2DM诊断符合1999年WHO标准[4]。EDN入选标准为6个月内连续3次检测UAER，平均水平为20～200 μg·min-1，并排除其他原因引起的白蛋白尿。对合并有肾功能不全、急慢性活动性肺结核、急慢性肝炎、肝硬化、高血脂、各种肿瘤、糖尿病急性并发症、妊娠、其他部位非特异性炎症者予以剔除。所有EDN患者给予科素亚50mg口服每日一次，连续2周，同时检测血压变化(如出现低血压立即予以停止)。所有患者留取24小时尿液(EDN组留取干预前后24小时尿液)，混匀计量，不加防腐剂，取适量-40℃保存待检。
2.方法 TGF-β1，T4C：酶联免疫吸附法(ELISA)，以上方法均做复孔检测，550Bio Rad酶标仪450 nm读取数值，自动分析软件分析结果，取各标本水平均值进行统计分析。UAER：散射比浊法。
3.统计学处理 实验结果以-±s表示，T2DM与EDN组尿中TGF-β1，T4C水平进行非配对t检验(先行方差齐性F检验确定t或t'检验)；EDN组科素亚干预前后尿TGF-β1，T4C水平与UAER作相关性r分析；EDN组干预前后尿TGF-β1，T4C，UAER水平差异进行自身对照t检验。TGF-β1ELISA试剂盒批内差异≤4.5%，批间差异≤6.8%；T4C ELISA试剂盒批内差异≤5.8%，批间差异≤7.6%。所有结果由SAS6.12分析软件分析。
结果
相应检验及统计分析结果见表1。EDN组中TGF-β1，T4C明显高于T2DM组，两者有显著性差异(P均<0.01)；科素亚干预前后EDN组尿TGF-β1，T4C与UAER相关系数r分别为0.607、0.672(P均<0.01)和0.587、0.686(P均<0.01)；科素亚干预后EDN组TGF-β1，T4C、UAER水平较干预前有所降低，但差异无统计学意义(P均>0.05)。
讨论
EDN临床诊断比较困难，目前工人的UAER水平影响因素较多[3]，而近年来人们对TGF-β1在DN中的作用有了越来越多的认识。研究发现，在单纯DMEDN时患者血和尿中的TGF-β1即升高[1，2]，有学者研究认为，其在尿中水平可以作为DN的早期诊断与监控指标[2，5]。T4C是细胞外基质的重要成分，DM尤其是DN时肾小球系膜细胞和肾小管间质细胞外基质中T4C的含量明显增加，血和尿中的水平也随之增加，且与肾脏损害程度有关[6]。相关细胞培养和动物实验研究表明，DM时多种因素可能导致TGF-β1、T4C升高[7]，并且TGF-β1的表达对肾小球细胞外基质中T4C的量有直接和重要影响作用。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可以诱导肾小球系膜细胞和肾小管间质细胞内TGF-β1mRNA的表达和转录，其结果导致细胞外基质T4C增加，而导致肾小球和肾小管的病理损害。科素亚作为AngⅡ的受体拮抗剂，通过竞争抑制AngⅡ受体，从而在一定程度上抑制了AngⅡ的上述生物学作用。
本组实验结果表明，EDN组尿中TGF-β1，T4C水平明显高于T2DM组，与UAER具有高度相关性，说明其水平变化与EDN肾脏损害程度成正相关。TGF-β1，T4C在尿中的水平变化受影响因素相对较少，因此，可能更好地反映了肾脏的损害程度，并可以作为EDN的监控指标，但对其在EDN的诊断价值有待进一步研究及探讨。科素亚通过竞争抑制AngⅡ受体，从而降低尿中TGF-β1，T4C和UAER水平，本组干预后尿中TGF-β1，T4C和UAER水平虽有降低，但差异无显著意义，因而其长期作用及临床意义有待进一步探讨。
参考文献
[1]陈宽林，林哲章，林益川，等.糖尿病肾病患者血清转化生长因子β1水平变化及意义[J].中国糖尿病杂志，2003，11(4)：300-301.
[2]Sato H，Iwano M，Akai Y，et al.Increased excreation of urinary tansforming growh factor beta1 in patients with diabetic nephropathy[J].Am J Nephrol，1998，18(6)：490-494.
[3]马学军.糖尿病肾病的生化指标[J].中国糖尿病杂志，1999，7(4)：223-224.
[4]钱荣立摘译.关于糖尿病的新诊断标准与分型[J].中国糖尿病杂志，2000，8(1)：5-6.
[5]Ellis D，Forrest KY，Erbey J，et al.Urinary mesurement of transforming growth factor beta and collagen Ⅳas new marker of renal injury：application in diabetic nephropathy[J].Clin Chem，1998May，44(5)：950-956.
[6]Kotajima N，Kimura T，Obata K，et al.Type Ⅳ collagen as an early marker for dianbetic nephropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus.J Diabetes Complications，200 jan-feb，14(1)：13-17.
[7]陈宽林，林哲章.转化生长因子β1与糖尿病肾病[J].医学综述，2002，8(11)：664-665.
(收稿日期：2007-05-18)
(编辑：潘明志 英文审校：唐雄林)
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【关键词】 转化生长因子β1；Ⅳ型胶原；尿白蛋白排泄率；糖尿病肾病
文章编号：1003-1383(2007)04-0364-02
中图分类号：R 587.1
文献标识码：A
Correlation between urinary transforming growth factor beta1&type Ⅳ collagen and the lesion of early diabetic nephropathy along with the intervene effect of Cozaar
CHEN Kuan-lin
(Jiangsu staff Medical University，Nanjing，Jiangsu，210029)
【Abstract】 Objective To study the correlation between urinary transforming growth factor beta1(TGF-β1)，type Ⅳ collagen(T4C) and the lesion of early diabetic nephropathy(EDN)，and to research the intervene effect of Cozaar along with it.Methods 113 diabetic cases were divided into END group(68 cases) and T2DM group(45 cases) . The levels of urinary TGF-β1，T4C and urinanry albumin excreation rate(UAER) were detected and compared the TGF-β1、T4C level in the two groups.And detected the TGF-β1、T4C、 UAER level changing before and after applied cozaar in EDN group.Results The TGF-β1、T4C level in END group were obviouslyhigher than those inT2DM group .Statistic analysis indicating the high positively correlation between urinary TGF-β1， T4C and UAER，and there urinary level were decreased after intervene of cozaar.Conclusion the urinary TGF-β1， T4C are positively correlated with the lesion of EDN；and they can be taken as surveying indicators of EDN.Cozaar can affect the urinary TGF-β1、T4C、UAER level.
【Key words】 transforming growth factor beta1；type Ⅳ collagen；albumin excreation rate；diabetic nephropathy
本研究先前的实验和相关结果表明[1，2]，糖尿病肾病(DN)患者血清转化生长因子β1(TGF-β1)水平升高；Ⅳ型胶原(T4C)作为肾小球系膜细胞外基质重要成分，尿和血中水平反应了DN时肾脏损害程度[3]。为探讨尿中TGF-β1、T4C与早期糖尿病肾病(EDN)肾脏损害的关系及科素亚的干预作用，我们检测了113例2型糖尿病(T2DM)(EDN组68例、T2DM未合并肾病组45例)患者尿中TGF-β1、T4C、白蛋白排泄率(UAER)水平，并就相关结果进行统计分析。
对象与方法
1.对象 EDN组68例，男29例，女39例，年龄在38～82岁之间，平均年龄63±11岁，诊断病程在11～26年之间，平均18±9年。T2DM45例，男21例，女24例，年龄在37～71岁之间，平均年龄60±14岁，诊断病程5～16年之间，平均12±5年。所有病例无合并高血压、肾功能不全等疾病。T2DM诊断符合1999年WHO标准[4]。EDN入选标准为6个月内连续3次检测UAER，平均水平为20～200 μg·min-1，并排除其他原因引起的白蛋白尿。对合并有肾功能不全、急慢性活动性肺结核、急慢性肝炎、肝硬化、高血脂、各种肿瘤、糖尿病急性并发症、妊娠、其他部位非特异性炎症者予以剔除。所有EDN患者给予科素亚50mg口服每日一次，连续2周，同时检测血压变化(如出现低血压立即予以停止)。所有患者留取24小时尿液(EDN组留取干预前后24小时尿液)，混匀计量，不加防腐剂，取适量-40℃保存待检。
2.方法 TGF-β1，T4C：酶联免疫吸附法(ELISA)，以上方法均做复孔检测，550Bio Rad酶标仪450 nm读取数值，自动分析软件分析结果，取各标本水平均值进行统计分析。UAER：散射比浊法。
3.统计学处理 实验结果以-±s表示，T2DM与EDN组尿中TGF-β1，T4C水平进行非配对t检验(先行方差齐性F检验确定t或t'检验)；EDN组科素亚干预前后尿TGF-β1，T4C水平与UAER作相关性r分析；EDN组干预前后尿TGF-β1，T4C，UAER水平差异进行自身对照t检验。TGF-β1ELISA试剂盒批内差异≤4.5%，批间差异≤6.8%；T4C ELISA试剂盒批内差异≤5.8%，批间差异≤7.6%。所有结果由SAS6.12分析软件分析。
结果
相应检验及统计分析结果见表1。EDN组中TGF-β1，T4C明显高于T2DM组，两者有显著性差异(P均<0.01)；科素亚干预前后EDN组尿TGF-β1，T4C与UAER相关系数r分别为0.607、0.672(P均<0.01)和0.587、0.686(P均<0.01)；科素亚干预后EDN组TGF-β1，T4C、UAER水平较干预前有所降低，但差异无统计学意义(P均>0.05)。
讨论
EDN临床诊断比较困难，目前工人的UAER水平影响因素较多[3]，而近年来人们对TGF-β1在DN中的作用有了越来越多的认识。研究发现，在单纯DMEDN时患者血和尿中的TGF-β1即升高[1，2]，有学者研究认为，其在尿中水平可以作为DN的早期诊断与监控指标[2，5]。T4C是细胞外基质的重要成分，DM尤其是DN时肾小球系膜细胞和肾小管间质细胞外基质中T4C的含量明显增加，血和尿中的水平也随之增加，且与肾脏损害程度有关[6]。相关细胞培养和动物实验研究表明，DM时多种因素可能导致TGF-β1、T4C升高[7]，并且TGF-β1的表达对肾小球细胞外基质中T4C的量有直接和重要影响作用。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可以诱导肾小球系膜细胞和肾小管间质细胞内TGF-β1mRNA的表达和转录，其结果导致细胞外基质T4C增加，而导致肾小球和肾小管的病理损害。科素亚作为AngⅡ的受体拮抗剂，通过竞争抑制AngⅡ受体，从而在一定程度上抑制了AngⅡ的上述生物学作用。
本组实验结果表明，EDN组尿中TGF-β1，T4C水平明显高于T2DM组，与UAER具有高度相关性，说明其水平变化与EDN肾脏损害程度成正相关。TGF-β1，T4C在尿中的水平变化受影响因素相对较少，因此，可能更好地反映了肾脏的损害程度，并可以作为EDN的监控指标，但对其在EDN的诊断价值有待进一步研究及探讨。科素亚通过竞争抑制AngⅡ受体，从而降低尿中TGF-β1，T4C和UAER水平，本组干预后尿中TGF-β1，T4C和UAER水平虽有降低，但差异无显著意义，因而其长期作用及临床意义有待进一步探讨。
参考文献
[1]陈宽林，林哲章，林益川，等.糖尿病肾病患者血清转化生长因子β1水平变化及意义[J].中国糖尿病杂志，2003，11(4)：300-301.
[2]Sato H，Iwano M，Akai Y，et al.Increased excreation of urinary tansforming growh factor beta1 in patients with diabetic nephropathy[J].Am J Nephrol，1998，18(6)：490-494.
[3]马学军.糖尿病肾病的生化指标[J].中国糖尿病杂志，1999，7(4)：223-224.
[4]钱荣立摘译.关于糖尿病的新诊断标准与分型[J].中国糖尿病杂志，2000，8(1)：5-6.
[5]Ellis D，Forrest KY，Erbey J，et al.Urinary mesurement of transforming growth factor beta and collagen Ⅳas new marker of renal injury：application in diabetic nephropathy[J].Clin Chem，1998May，44(5)：950-956.
[6]Kotajima N，Kimura T，Obata K，et al.Type Ⅳ collagen as an early marker for dianbetic nephropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus.J Diabetes Complications，200 jan-feb，14(1)：13-17.
[7]陈宽林，林哲章.转化生长因子β1与糖尿病肾病[J].医学综述，2002，8(11)：664-665.
(收稿日期：2007-05-18)
(编辑：潘明志 英文审校：唐雄林)
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