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摘要：总结贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的研究进展。概述基本的治疗方案的同时，综合较新的临床研究进行相应的分析。结果表明：贝伐单抗联合不同化疗方案治疗转移性结直肠癌疗效显著，且不会加重化疗所产生的副作用。结论表明：转移性结直肠癌患者适合采用贝伐单抗联合使用化疗方案的治疗方式。
关键词：结直肠癌；化疗；肿瘤；贝伐单抗
中图分类号：F27文献标识码：A文章编号：1672-3198（2013）07-0086-02
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。结直肠癌（colorectal cancer，CRC），又称大肠癌；原发于结直肠的肿瘤经淋巴系统或血液系统转移到远处器官，称为转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）。据统计，在世界范围内，每年约有100万新诊断病例，每年因CRC死亡的病例接近50万人。中国每年新发病例已超过17万，在消化系统恶性肿瘤的发病率上仅次于肝癌、胃癌、食管癌。是中国发病率排第四位的恶性肿瘤性疾病。近年来，随着细胞毒药物和分子靶向药物的不断发展，晚期转移性结直肠癌患者化疗的有效率、无进展生存期、中位生存期得到了显著的提升。尤其是对于晚期无法手术、根治术后需要辅助治疗的患者，抗肿瘤药物治疗（包括化疗和分子靶向治疗）起着十分重要的作用。本文在概述化疗方案的基础上，就贝伐单抗治疗晚期转移性结直肠癌进行分析和讨论。
1基本化疗方案概述
1.1基本化疗药物
目前用于结直肠癌治疗的药物主要包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨（Capecitabine）、伊立替康（Irinotecan）、奥沙利铂（Oxaliplatin）、贝伐单抗和西妥昔单抗。其中的5-氟尿嘧啶（5-FU）是最早的应用于结直肠癌治疗的氟尿嘧啶类药物，也是最具代表性的药物。目前大部分结直肠癌治疗的联合化疗方案均以5-FU为基础。5-FU治疗结直肠癌的作用机理为抑制RNA的合成，若长期治疗能够抑制DNA合成，进而抑制肿瘤细胞的生长。5-FU的有效率和对患者生存时间的延长已经得到了多项随机临床试验的验证。
卡培他滨（Capecitabine）为前体药物，口服在肠道迅速吸收后，在羧酸酯酶、胞苷脱氨酶和胸苷酸磷酸化酶，3种酶的作用下，水解转化为活性代谢物5-FU；它利用肿瘤组织中胸苷酸磷酸化酶的活性比在正常组织中高的特性，可以靶向地和模拟持续灌注选择性地作用于肿瘤细胞，从而达到选择性的杀伤肿瘤细胞的目的。
伊立替康（Irinotecan）是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶Ⅰ结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。
奥沙利铂（Oxaliplatin）是铂类衍生物，与其他铂类衍生物一样，奥沙利铂通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。在体外及活体内的临床前研究表明，奥沙利铂对结直肠癌细胞株，有显著的抑制作用，与5-FU有明显的协同作用。
贝伐单抗（bevacizumab）是一种重组的人源化单克隆抗体，是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，有抑制肿瘤血管生成的作用。主要作用机制是以VEGF为靶点，与肿瘤细胞的内源性的VEGF结合并防止其与内皮细胞表面的受体Flt-1和KDR结合，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的形成。由于肿瘤细胞内的VEGF表达量大大高于正常细胞，所以贝伐单抗能够有效的抑制肿瘤内血管的生成，从而阻断肿瘤生长所需的血液、氧气和其它营养供应，抑制肿瘤的生长。
西妥昔单抗（Cetuximab）是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，可与肿瘤细胞表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合，从而诱导有益的细胞反应，提高肿瘤对放化疗的敏感性。它与表皮生长因子受体的结合会刺激后者的降解，使表皮生长因子受体的表达下调，进而阻断其酪氨酸激酶磷酸化以及细胞内信号转导途径，从而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡。
帕尼单抗（panitumumab）为完全人源化的单克隆抗体，作用机理与西妥昔单抗相似，同样是与肿瘤细胞表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合。优点在于完全人源化，单药或是联合化疗对转移性结直肠癌患者有一定疗效，特别是对KRAS基因野生型的患者。
1.2联合化疗治疗方案
目前用于转移性结直肠癌的联合化疗方案主要包括FOLFOX（奥沙利铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、四氢叶酸（LV）联合用药）、CapeOX（奥沙利铂、卡培他滨联合用药）、FOLFIRI（伊立替康、5-氟尿嘧啶（5-FU）、四氢叶酸（LV）联合用药）、FOLFOX+贝伐单抗、FOLFOX+帕尼单抗、CapeOX+贝伐单抗、FOLFIRI+贝伐单抗、FOLFIRI+西妥昔单抗、FOLFIRI+帕尼单抗、卡培他滨+贝伐单抗、IROX（伊立替康、奥沙利铂联合用药）、XELIRI（伊立替康、卡培他滨联合用药）、FOLFOXIRI（伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、四氢叶酸（LV）三药联合用药）等。这其中除了化药的联合应用，还包括化药和单抗类生物类药物的联合应用，更有效的提高了患者的无进展生存期和总生存期。
2贝伐单抗治疗mCRC的临床研究进展
联合化疗的贝伐单抗在治疗结直肠癌显示出其较好的疗效，无论是对于一线治疗的患者或者治疗无效、疾病进展后的二线治疗患者。
2.1一线治疗转移性结直肠癌
一项BEAT的研究来自41国家376个中心的随机临床对照试验，观察了贝伐单抗分边联合FOLFOX、XELOX、FOLFIRI以及5-FU的临床疗效和安全性。共纳入1965名患者，其中1914名患者的临床结果有效。其中83%的接受了联合化疗+贝伐单抗的治疗模式，包括29%接受了FOLFOX+贝伐单抗的治疗方案、26%接受了FOLFIRI+贝伐单抗、18%接受了XELOX+贝伐单抗、16%的接受了单一基础化疗（5-FU+LV）+贝伐单抗的治疗模式。结果显示：联合FOLFOX组中位生存时间（OS）为25.9个月、联合XELOX组为23.0个月、联合FOLFIRI组为23.7个月、联合单一化疗18.0个月；无进展生存期分别为11.3、10.8、11.6、8.6个月。三组联合化疗+贝伐单抗的治疗模式之间结果不存在显著性差异（P>0.05），而与单一基础化疗+贝伐单抗的结果存在显著性差异（P<0.05）。提示贝伐单抗与这三种联合化疗方案共同治疗的效果优于单一基础化疗+贝伐单抗。 在不良反应方面共发生673例高血压、221例腹泻、654例出血现象、98例伤口愈合障碍、57例动脉栓塞、71例胃肠道穿孔，不良大都较轻且患者较易耐受。
张红梅等报告了贝伐单抗联合FOLFIRI方案一线治疗转移性结直肠癌的临床疗效和安全性。共纳入了40例患者，分为两组，治疗方案分别三用FOLFIRI、FOLFIRI+贝伐单抗。结果显示：FOLFIRI组和FOLFIRI+贝伐单抗的治疗有效率分别为25%和60%；中位无进展生存期分别为5.1和10.1月；中位生存时间分别为11和18月，两组间差异有统计学意义（P=0.016）。FOLFIRI方案化疗联用贝伐单抗比单用FOLFIRI方案提高了晚期结直肠癌患者治疗的有效率并延长了中位无进展生存期及中位生存时间。在不良反应方面主要是高血压、腹泻及出血等，且症状较轻，患者可以耐受。
另一项三期临床试验对比了XELIRI+贝伐单抗与FOLFIRI+贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌的疗效。共纳入了285名患者，并分为XELIRI+贝伐单抗组（143人，A组）、FOLFIRI+贝伐单抗组（142人，B组）两组。结果显示：A、B两组的有效率分别为38.5%和40.1%（P=0.81）；中位无进展生存期分别为10.2月和10.8月（0.74）；中位生存时间为20.0月和25.3月（P=0.099）。临床疗效的试验显示在主要的几个终点指标上，除了中位生存时间，两组治疗方案并未有显著差异，但从总体来看FOLFIRI+贝伐单抗方案要稍优于XELIRI+贝伐单抗方案。在不良反应方面两组治疗方案同样不存在显著性差异，主要的不良反应集中在嗜中性白血球减少和腹泻。
2.2二线、三线治疗转移性结直肠癌
Kato S等报告了一项纳入了60名日本转移性结直肠癌患者、对比FOLFIRI+贝伐单抗与IRIS（伊立替康+口服S-1）+贝伐单抗二线疗效的随机临床对照试验。结果显示：两组方案的在不良反应方面没有显著性差异。在临床疗效方面，有效率分别为62%与72%；中位无进展生存时间分别为324天（10.8月）和345天（11.5月）。由于研究时间的限制，并未有中位生存时间的报告。结果提示，贝伐单抗与FOLFIRI或IRIS联合应用都能达到较好的治疗效果，并且适合亚裔人群的结直肠癌治疗。
Hong YS等进行了一项多中心共同参与的II期随机临床对照试验，用以评价贝伐单抗联合化疗的疗效。共纳入了76名患者，治疗方案分别为FOLFOX+贝伐单抗、CapeOX+贝伐单抗或者FOLFIRI+贝伐单抗，但并未对患者进行分组，仅观察总体疗效。结果显示：中位无进展生存时间和中位生存时间分别为6.5月和12.8月。研究还发现，一线治疗的疗效并不影响二线治疗的疗效：一线治疗和二线治疗的主要终点指标分别为：RR（14.0% vs 21.2%，p=0.405），中位无进展生存时间（5.6 vs 6.7月，p=0.335），和中位生存时间（15.4 vs 11.0月，p=0.383）。提示即使是对于一线使用贝伐单抗联合其他化疗方式治疗失败的患者，继续使用上述的治疗方式并不会对治疗效果产生较大影响。
3结语
从近几年的各项研究得出的结果可以看出贝伐单抗联合不同化疗方案治疗转移性结直肠癌疗效显著，无论是对于一线或者后续采取贝伐单抗治疗的患者疗效均优于单一化疗药物；贝伐单抗的机理与传统化疗药物不同，不会产生典型的化疗药物毒性作用，也不会加重化疗药物毒性，有可能出现高血压、蛋白尿、血栓、出血、胃肠道穿孔、伤口愈合综合征，主要为Ⅰ/Ⅱ级不良反应，Ⅲ/Ⅳ级严重不良反应的发生率低。因此，对于进展期的结直肠癌患者非常适合联合使用化疗及贝伐单抗。
参考文献
[1]Howell JD，McArdle CS，Kerr DJ etc.A phase II study of regional 2-weekly 5-fluorouracil infusion with intravenous folinic acid in the treatment of colorectal liver metastases[J].Br J Cancer.1997；76（10）：1390–1393.
[2]Joulia JM，Pinguet F，Ychou M etc.Pharmacokinetics of 5-fluorouracil （5-FUra）in patients with metastatic colorectal cancer receiving 5-FUra bolus plus continuous infusion with high dose folinic acid （LV5FU2）[J].Anticancer Res.1997 Jul-Aug；17（4A）：2727-30.
[3]Meta-analysis Group In Cancer.Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advancedcolorectal cancer[J].ClinOncol，1998，16（1）：301-308.
[4]Charles S.Fuchs，John Marshall，Edith Mitchell etc.Randomized，Controlled Trial of Irinotecan Plus Infusional，Bolus，or Oral Fluoropyrimidines in First-Linen Treatment of Metastatic Colorectal Cancer：Results From the BICC-C Study[J].Journal of clinical oncology，2007，25（30）：4779-86.
[5]张红梅，徐伶伶，安广宇贝伐单抗联合FOLFIRI方案一线治疗转移性结直肠癌的临床评价[J].肿瘤防治研究，2012，39（8）：1001-4.
[6]Pectasides D，Papaxoinis G，Kalogeras KT etc XELIRI-bevacizumab versus FOLFIRI-bevacizumab as first-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer：a Hellenic Cooperative Oncology Group phase III trial with collateral biomarker analysis[J].BMC Cancer.2012 Jun 29；12：271.
[7]Kato S，Andoh H，Gamoh M Safety verification trials of mFOLFIRI and sequential IRIS + bevacizumab as first- or second-line therapies for metastatic colorectal cancer in Japanese patients[J].Oncology.2012；83（2）：101-7.
[8]Hong YS，Lee J，Kim KP Multicenter phase II study of second-line bevacizumab plus doublet combination chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer progressed after upfront bevacizumab plus doublet combination chemotherapy[J].Invest New Drugs.2012；30（18）1983-2012.
关键词：结直肠癌；化疗；肿瘤；贝伐单抗
中图分类号：F27文献标识码：A文章编号：1672-3198（2013）07-0086-02
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。结直肠癌（colorectal cancer，CRC），又称大肠癌；原发于结直肠的肿瘤经淋巴系统或血液系统转移到远处器官，称为转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）。据统计，在世界范围内，每年约有100万新诊断病例，每年因CRC死亡的病例接近50万人。中国每年新发病例已超过17万，在消化系统恶性肿瘤的发病率上仅次于肝癌、胃癌、食管癌。是中国发病率排第四位的恶性肿瘤性疾病。近年来，随着细胞毒药物和分子靶向药物的不断发展，晚期转移性结直肠癌患者化疗的有效率、无进展生存期、中位生存期得到了显著的提升。尤其是对于晚期无法手术、根治术后需要辅助治疗的患者，抗肿瘤药物治疗（包括化疗和分子靶向治疗）起着十分重要的作用。本文在概述化疗方案的基础上，就贝伐单抗治疗晚期转移性结直肠癌进行分析和讨论。
1基本化疗方案概述
1.1基本化疗药物
目前用于结直肠癌治疗的药物主要包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨（Capecitabine）、伊立替康（Irinotecan）、奥沙利铂（Oxaliplatin）、贝伐单抗和西妥昔单抗。其中的5-氟尿嘧啶（5-FU）是最早的应用于结直肠癌治疗的氟尿嘧啶类药物，也是最具代表性的药物。目前大部分结直肠癌治疗的联合化疗方案均以5-FU为基础。5-FU治疗结直肠癌的作用机理为抑制RNA的合成，若长期治疗能够抑制DNA合成，进而抑制肿瘤细胞的生长。5-FU的有效率和对患者生存时间的延长已经得到了多项随机临床试验的验证。
卡培他滨（Capecitabine）为前体药物，口服在肠道迅速吸收后，在羧酸酯酶、胞苷脱氨酶和胸苷酸磷酸化酶，3种酶的作用下，水解转化为活性代谢物5-FU；它利用肿瘤组织中胸苷酸磷酸化酶的活性比在正常组织中高的特性，可以靶向地和模拟持续灌注选择性地作用于肿瘤细胞，从而达到选择性的杀伤肿瘤细胞的目的。
伊立替康（Irinotecan）是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶Ⅰ结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。
奥沙利铂（Oxaliplatin）是铂类衍生物，与其他铂类衍生物一样，奥沙利铂通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。在体外及活体内的临床前研究表明，奥沙利铂对结直肠癌细胞株，有显著的抑制作用，与5-FU有明显的协同作用。
贝伐单抗（bevacizumab）是一种重组的人源化单克隆抗体，是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，有抑制肿瘤血管生成的作用。主要作用机制是以VEGF为靶点，与肿瘤细胞的内源性的VEGF结合并防止其与内皮细胞表面的受体Flt-1和KDR结合，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的形成。由于肿瘤细胞内的VEGF表达量大大高于正常细胞，所以贝伐单抗能够有效的抑制肿瘤内血管的生成，从而阻断肿瘤生长所需的血液、氧气和其它营养供应，抑制肿瘤的生长。
西妥昔单抗（Cetuximab）是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，可与肿瘤细胞表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合，从而诱导有益的细胞反应，提高肿瘤对放化疗的敏感性。它与表皮生长因子受体的结合会刺激后者的降解，使表皮生长因子受体的表达下调，进而阻断其酪氨酸激酶磷酸化以及细胞内信号转导途径，从而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡。
帕尼单抗（panitumumab）为完全人源化的单克隆抗体，作用机理与西妥昔单抗相似，同样是与肿瘤细胞表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合。优点在于完全人源化，单药或是联合化疗对转移性结直肠癌患者有一定疗效，特别是对KRAS基因野生型的患者。
1.2联合化疗治疗方案
目前用于转移性结直肠癌的联合化疗方案主要包括FOLFOX（奥沙利铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、四氢叶酸（LV）联合用药）、CapeOX（奥沙利铂、卡培他滨联合用药）、FOLFIRI（伊立替康、5-氟尿嘧啶（5-FU）、四氢叶酸（LV）联合用药）、FOLFOX+贝伐单抗、FOLFOX+帕尼单抗、CapeOX+贝伐单抗、FOLFIRI+贝伐单抗、FOLFIRI+西妥昔单抗、FOLFIRI+帕尼单抗、卡培他滨+贝伐单抗、IROX（伊立替康、奥沙利铂联合用药）、XELIRI（伊立替康、卡培他滨联合用药）、FOLFOXIRI（伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、四氢叶酸（LV）三药联合用药）等。这其中除了化药的联合应用，还包括化药和单抗类生物类药物的联合应用，更有效的提高了患者的无进展生存期和总生存期。
2贝伐单抗治疗mCRC的临床研究进展
联合化疗的贝伐单抗在治疗结直肠癌显示出其较好的疗效，无论是对于一线治疗的患者或者治疗无效、疾病进展后的二线治疗患者。
2.1一线治疗转移性结直肠癌
一项BEAT的研究来自41国家376个中心的随机临床对照试验，观察了贝伐单抗分边联合FOLFOX、XELOX、FOLFIRI以及5-FU的临床疗效和安全性。共纳入1965名患者，其中1914名患者的临床结果有效。其中83%的接受了联合化疗+贝伐单抗的治疗模式，包括29%接受了FOLFOX+贝伐单抗的治疗方案、26%接受了FOLFIRI+贝伐单抗、18%接受了XELOX+贝伐单抗、16%的接受了单一基础化疗（5-FU+LV）+贝伐单抗的治疗模式。结果显示：联合FOLFOX组中位生存时间（OS）为25.9个月、联合XELOX组为23.0个月、联合FOLFIRI组为23.7个月、联合单一化疗18.0个月；无进展生存期分别为11.3、10.8、11.6、8.6个月。三组联合化疗+贝伐单抗的治疗模式之间结果不存在显著性差异（P>0.05），而与单一基础化疗+贝伐单抗的结果存在显著性差异（P<0.05）。提示贝伐单抗与这三种联合化疗方案共同治疗的效果优于单一基础化疗+贝伐单抗。 在不良反应方面共发生673例高血压、221例腹泻、654例出血现象、98例伤口愈合障碍、57例动脉栓塞、71例胃肠道穿孔，不良大都较轻且患者较易耐受。
张红梅等报告了贝伐单抗联合FOLFIRI方案一线治疗转移性结直肠癌的临床疗效和安全性。共纳入了40例患者，分为两组，治疗方案分别三用FOLFIRI、FOLFIRI+贝伐单抗。结果显示：FOLFIRI组和FOLFIRI+贝伐单抗的治疗有效率分别为25%和60%；中位无进展生存期分别为5.1和10.1月；中位生存时间分别为11和18月，两组间差异有统计学意义（P=0.016）。FOLFIRI方案化疗联用贝伐单抗比单用FOLFIRI方案提高了晚期结直肠癌患者治疗的有效率并延长了中位无进展生存期及中位生存时间。在不良反应方面主要是高血压、腹泻及出血等，且症状较轻，患者可以耐受。
另一项三期临床试验对比了XELIRI+贝伐单抗与FOLFIRI+贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌的疗效。共纳入了285名患者，并分为XELIRI+贝伐单抗组（143人，A组）、FOLFIRI+贝伐单抗组（142人，B组）两组。结果显示：A、B两组的有效率分别为38.5%和40.1%（P=0.81）；中位无进展生存期分别为10.2月和10.8月（0.74）；中位生存时间为20.0月和25.3月（P=0.099）。临床疗效的试验显示在主要的几个终点指标上，除了中位生存时间，两组治疗方案并未有显著差异，但从总体来看FOLFIRI+贝伐单抗方案要稍优于XELIRI+贝伐单抗方案。在不良反应方面两组治疗方案同样不存在显著性差异，主要的不良反应集中在嗜中性白血球减少和腹泻。
2.2二线、三线治疗转移性结直肠癌
Kato S等报告了一项纳入了60名日本转移性结直肠癌患者、对比FOLFIRI+贝伐单抗与IRIS（伊立替康+口服S-1）+贝伐单抗二线疗效的随机临床对照试验。结果显示：两组方案的在不良反应方面没有显著性差异。在临床疗效方面，有效率分别为62%与72%；中位无进展生存时间分别为324天（10.8月）和345天（11.5月）。由于研究时间的限制，并未有中位生存时间的报告。结果提示，贝伐单抗与FOLFIRI或IRIS联合应用都能达到较好的治疗效果，并且适合亚裔人群的结直肠癌治疗。
Hong YS等进行了一项多中心共同参与的II期随机临床对照试验，用以评价贝伐单抗联合化疗的疗效。共纳入了76名患者，治疗方案分别为FOLFOX+贝伐单抗、CapeOX+贝伐单抗或者FOLFIRI+贝伐单抗，但并未对患者进行分组，仅观察总体疗效。结果显示：中位无进展生存时间和中位生存时间分别为6.5月和12.8月。研究还发现，一线治疗的疗效并不影响二线治疗的疗效：一线治疗和二线治疗的主要终点指标分别为：RR（14.0% vs 21.2%，p=0.405），中位无进展生存时间（5.6 vs 6.7月，p=0.335），和中位生存时间（15.4 vs 11.0月，p=0.383）。提示即使是对于一线使用贝伐单抗联合其他化疗方式治疗失败的患者，继续使用上述的治疗方式并不会对治疗效果产生较大影响。
3结语
从近几年的各项研究得出的结果可以看出贝伐单抗联合不同化疗方案治疗转移性结直肠癌疗效显著，无论是对于一线或者后续采取贝伐单抗治疗的患者疗效均优于单一化疗药物；贝伐单抗的机理与传统化疗药物不同，不会产生典型的化疗药物毒性作用，也不会加重化疗药物毒性，有可能出现高血压、蛋白尿、血栓、出血、胃肠道穿孔、伤口愈合综合征，主要为Ⅰ/Ⅱ级不良反应，Ⅲ/Ⅳ级严重不良反应的发生率低。因此，对于进展期的结直肠癌患者非常适合联合使用化疗及贝伐单抗。
参考文献
[1]Howell JD，McArdle CS，Kerr DJ etc.A phase II study of regional 2-weekly 5-fluorouracil infusion with intravenous folinic acid in the treatment of colorectal liver metastases[J].Br J Cancer.1997；76（10）：1390–1393.
[2]Joulia JM，Pinguet F，Ychou M etc.Pharmacokinetics of 5-fluorouracil （5-FUra）in patients with metastatic colorectal cancer receiving 5-FUra bolus plus continuous infusion with high dose folinic acid （LV5FU2）[J].Anticancer Res.1997 Jul-Aug；17（4A）：2727-30.
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[4]Charles S.Fuchs，John Marshall，Edith Mitchell etc.Randomized，Controlled Trial of Irinotecan Plus Infusional，Bolus，or Oral Fluoropyrimidines in First-Linen Treatment of Metastatic Colorectal Cancer：Results From the BICC-C Study[J].Journal of clinical oncology，2007，25（30）：4779-86.
[5]张红梅，徐伶伶，安广宇贝伐单抗联合FOLFIRI方案一线治疗转移性结直肠癌的临床评价[J].肿瘤防治研究，2012，39（8）：1001-4.
[6]Pectasides D，Papaxoinis G，Kalogeras KT etc XELIRI-bevacizumab versus FOLFIRI-bevacizumab as first-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer：a Hellenic Cooperative Oncology Group phase III trial with collateral biomarker analysis[J].BMC Cancer.2012 Jun 29；12：271.
[7]Kato S，Andoh H，Gamoh M Safety verification trials of mFOLFIRI and sequential IRIS + bevacizumab as first- or second-line therapies for metastatic colorectal cancer in Japanese patients[J].Oncology.2012；83（2）：101-7.
[8]Hong YS，Lee J，Kim KP Multicenter phase II study of second-line bevacizumab plus doublet combination chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer progressed after upfront bevacizumab plus doublet combination chemotherapy[J].Invest New Drugs.2012；30（18）1983-2012.