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【摘要】精准医疗近期在医学治疗领域炙手可热，推动肿瘤个体化治疗的应用。本文初步介绍精准医学的概念及理念，以酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病（CML）为例，介绍精准医学概念在血液肿瘤治疗中的应用，以及耐药基因筛选谱和肿瘤基因或分子谱替代肿瘤类型治疗的初步研究，以期对这一热门领域有更深刻的认识。
【关键词】精准医学；血液病；靶向治疗
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2015）03-0029-02
美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中谈到了“人类基因组计划”（Human Genome Project）所取得的成果，并宣布了新的项目——精准医疗计划（Precision Medicine Initiative）。精准医疗由个性化医疗（personalized medicine）的概念进化而来。对精准医学在肿瘤个体化治疗中的应用，以助于对这一新概念的更好认识和应用。
1 什么是精准医学？
美国“精准医学”计划主要体现为：启动“百万人基因组计划”；做好队列（cohort）及对照，建立与临床有关的“史无前例的大数据”；寻找引发癌症的遗传因素，继续美国已经开始的癌症基因组研究计划；建立评估基因检测的新方法，保护知识产权与有关版权的管理和保证精准医学和相关创新的需求；制定一系列的相关标准和政策，保护个人隐私和各种数据；PPP（Public-Private-Partnership，公私合作）模式：企业家和非盈利组织参加。上述内容又可以概括为三方面，即科学内容（百万美国人测序与癌症基因组）；政府功能的相应改变及法规标准的建立，以及公私合作，社会参与。白宫科学技术办公室科学部副主任Jo Handelsman1将精准医学描述为“一种考虑人群基因、环境和生活方式个体差异的促进健康和治疗疾病的新方法”。事实上，在20世纪80年代后期，不同机构的研究人员就已经发现了一种过表达HER2蛋白的侵袭性乳腺癌亚型。1998年美国食品和药物管理局（FDA）批准的曲妥珠单抗是首个癌症分子靶向治疗，用于治疗HER2过表达的转移性乳腺癌患者，但当时没有考虑影响疗效的分子和遗传因素。
2 精准医学在血液病治疗中的应用
慢性粒细胞白血病（CML）是一种骨髓中干细胞DNA异常引起的造血干细胞疾病，9号和22号染色体片段易位产生的异常蛋白酪氨酸激酶称之为BCR-ABL，可引起白细胞无限制地增殖，凋亡减少，最终导致白细胞数目的急剧增加。伊马替尼（imatinib） 2是一种酪氨酸激酶抑制剂，对B CR-ABL酪氨酸激酶有特异性抑制作用，已成为CML一线治疗。早期在伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的临床试验研究中发现，一部分患者对靶向治疗原发耐药，或逐渐反应不佳，进一步基因检测发现存在T315I突变。迄今为止，发现耐药突变尤其是T315I突变的患者占Bcr-Abl突变的10%-20%，目前被批准为CML的酪氨酸激酶抑制治疗包括：伊马替尼、尼罗替尼、和达沙替尼，根据患者基因检测选择能覆盖耐药基因的治疗，可促进临床疗效。因此，目前提出的精准医学，主要是对肿瘤基因谱测序，进而研发靶向特异性生物标志的治疗，用于具有特异性生物标志阳性的敏感肿瘤患者。
肿瘤的另一种精准医学应用是根据肿瘤基因或分子谱替代肿瘤类型，对患者采用个体化治疗策略。诺华公司最近推出了一项名为 “Signature” 的临床试验计划3，根据遗传学分类选择靶向新药进行治疗，而不考虑患者是乳腺癌，肺癌还是其他肿瘤类型。诺华公司描述这项试验为“患者方案”试验，因为是根据识别患者的分子标志物进行的新药治疗。这些试验正在研究的治疗包括buparlisib，dovitinib，binimetinib，encorafenib和sonidegib。Sloan Kettering纪念癌症中心（MSKCC）的“篮子试验”也是类似的概念4，将具有相同的分子靶点的不同肿瘤患者进行同一种靶向药物治疗。
3 未来发展方向
个体化医学在全球风起云涌，基因测序技术也相应的蓬勃发展，尤其是个体化用药基因检测与无创产前DNA检测，形成了个体化诊疗的重要基础。个体化诊疗或个体化医学是以每个患者的信息为基础决定治疗方案，从基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或毒副作用等应答的个性，对每个患者进行最适宜的药物疗法治疗，如癌症的药物有效率为25%，风湿性关节炎的药物有效率为50%，而同一药物在不同个体内的效果差异最高可达300倍。著名遗传学家贺林院士表示，转化医学 = 精准医学 = 个性化医疗，转化医学是口号， 精准医学是标准，个体化医学是目标，而遗传咨询是纽带，贯穿始终。在血液学肿瘤的研究和学习中，个体化治疗的理念由来已久，新的靶向药物甚至对传统化疗以及移植提出挑战，有望取代传统治疗，进一步改善疗效。随着国内医学发展与国际的迅速接轨，相信未来基于靶向药物的个体化治疗策略将使更多肿瘤患者获益。
参考文献：
[1]Handelsman J. Precision medicine： improving health and treating disease. http：//www.whitehouse.gov/blog/2015/01/21/
precision-medicine-improving-health-and-treating-disease. Published January 21， 2015. Accessed January 21， 2015.
[2]Saret CJ， Winn AN， Shah G， et al. Value of innovation in hematologic malignancies： a systematic review of published cost-effectiveness analyses. Blood. 2015；125（12）：1866-9.
[3]Slosberg ED， Kang B， Beck JT， et al. The Signature program， a series of tissue-agnostic， mutation-specific signal finding trials. J Clin Oncol. 2014；32：5s（suppl；abstr TPS2646）.
[4]Memorial Sloan Kettering Cancer Center. 2013 Annual report： traditional clinical trials versus basket trials. http：//www.
mskcc.org/annual-report/2013/traditional-clinical-trials-versus-basket-trials. Published February 2014. Accessed January 22， 2015.
[5]American Society of Clinical Oncology. Extraordinary responders drive concept of basket trial design. http：//am.asco.
org/extraordinary-responders-drive-concept-basket-trial-design. Published June 24， 2014. Accessed January 22， 2015.
【关键词】精准医学；血液病；靶向治疗
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2015）03-0029-02
美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中谈到了“人类基因组计划”（Human Genome Project）所取得的成果，并宣布了新的项目——精准医疗计划（Precision Medicine Initiative）。精准医疗由个性化医疗（personalized medicine）的概念进化而来。对精准医学在肿瘤个体化治疗中的应用，以助于对这一新概念的更好认识和应用。
1 什么是精准医学？
美国“精准医学”计划主要体现为：启动“百万人基因组计划”；做好队列（cohort）及对照，建立与临床有关的“史无前例的大数据”；寻找引发癌症的遗传因素，继续美国已经开始的癌症基因组研究计划；建立评估基因检测的新方法，保护知识产权与有关版权的管理和保证精准医学和相关创新的需求；制定一系列的相关标准和政策，保护个人隐私和各种数据；PPP（Public-Private-Partnership，公私合作）模式：企业家和非盈利组织参加。上述内容又可以概括为三方面，即科学内容（百万美国人测序与癌症基因组）；政府功能的相应改变及法规标准的建立，以及公私合作，社会参与。白宫科学技术办公室科学部副主任Jo Handelsman1将精准医学描述为“一种考虑人群基因、环境和生活方式个体差异的促进健康和治疗疾病的新方法”。事实上，在20世纪80年代后期，不同机构的研究人员就已经发现了一种过表达HER2蛋白的侵袭性乳腺癌亚型。1998年美国食品和药物管理局（FDA）批准的曲妥珠单抗是首个癌症分子靶向治疗，用于治疗HER2过表达的转移性乳腺癌患者，但当时没有考虑影响疗效的分子和遗传因素。
2 精准医学在血液病治疗中的应用
慢性粒细胞白血病（CML）是一种骨髓中干细胞DNA异常引起的造血干细胞疾病，9号和22号染色体片段易位产生的异常蛋白酪氨酸激酶称之为BCR-ABL，可引起白细胞无限制地增殖，凋亡减少，最终导致白细胞数目的急剧增加。伊马替尼（imatinib） 2是一种酪氨酸激酶抑制剂，对B CR-ABL酪氨酸激酶有特异性抑制作用，已成为CML一线治疗。早期在伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的临床试验研究中发现，一部分患者对靶向治疗原发耐药，或逐渐反应不佳，进一步基因检测发现存在T315I突变。迄今为止，发现耐药突变尤其是T315I突变的患者占Bcr-Abl突变的10%-20%，目前被批准为CML的酪氨酸激酶抑制治疗包括：伊马替尼、尼罗替尼、和达沙替尼，根据患者基因检测选择能覆盖耐药基因的治疗，可促进临床疗效。因此，目前提出的精准医学，主要是对肿瘤基因谱测序，进而研发靶向特异性生物标志的治疗，用于具有特异性生物标志阳性的敏感肿瘤患者。
肿瘤的另一种精准医学应用是根据肿瘤基因或分子谱替代肿瘤类型，对患者采用个体化治疗策略。诺华公司最近推出了一项名为 “Signature” 的临床试验计划3，根据遗传学分类选择靶向新药进行治疗，而不考虑患者是乳腺癌，肺癌还是其他肿瘤类型。诺华公司描述这项试验为“患者方案”试验，因为是根据识别患者的分子标志物进行的新药治疗。这些试验正在研究的治疗包括buparlisib，dovitinib，binimetinib，encorafenib和sonidegib。Sloan Kettering纪念癌症中心（MSKCC）的“篮子试验”也是类似的概念4，将具有相同的分子靶点的不同肿瘤患者进行同一种靶向药物治疗。
3 未来发展方向
个体化医学在全球风起云涌，基因测序技术也相应的蓬勃发展，尤其是个体化用药基因检测与无创产前DNA检测，形成了个体化诊疗的重要基础。个体化诊疗或个体化医学是以每个患者的信息为基础决定治疗方案，从基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或毒副作用等应答的个性，对每个患者进行最适宜的药物疗法治疗，如癌症的药物有效率为25%，风湿性关节炎的药物有效率为50%，而同一药物在不同个体内的效果差异最高可达300倍。著名遗传学家贺林院士表示，转化医学 = 精准医学 = 个性化医疗，转化医学是口号， 精准医学是标准，个体化医学是目标，而遗传咨询是纽带，贯穿始终。在血液学肿瘤的研究和学习中，个体化治疗的理念由来已久，新的靶向药物甚至对传统化疗以及移植提出挑战，有望取代传统治疗，进一步改善疗效。随着国内医学发展与国际的迅速接轨，相信未来基于靶向药物的个体化治疗策略将使更多肿瘤患者获益。
参考文献：
[1]Handelsman J. Precision medicine： improving health and treating disease. http：//www.whitehouse.gov/blog/2015/01/21/
precision-medicine-improving-health-and-treating-disease. Published January 21， 2015. Accessed January 21， 2015.
[2]Saret CJ， Winn AN， Shah G， et al. Value of innovation in hematologic malignancies： a systematic review of published cost-effectiveness analyses. Blood. 2015；125（12）：1866-9.
[3]Slosberg ED， Kang B， Beck JT， et al. The Signature program， a series of tissue-agnostic， mutation-specific signal finding trials. J Clin Oncol. 2014；32：5s（suppl；abstr TPS2646）.
[4]Memorial Sloan Kettering Cancer Center. 2013 Annual report： traditional clinical trials versus basket trials. http：//www.
mskcc.org/annual-report/2013/traditional-clinical-trials-versus-basket-trials. Published February 2014. Accessed January 22， 2015.
[5]American Society of Clinical Oncology. Extraordinary responders drive concept of basket trial design. http：//am.asco.
org/extraordinary-responders-drive-concept-basket-trial-design. Published June 24， 2014. Accessed January 22， 2015.