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中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)09-0414-02
2008年3月，欧盟委员会批准了Boehringer Ingelheim公司开发的一个直接凝血酶抑制剂达比加曲酯(dabigatranetexilate／Pradaxa)，用于预防全髋或全膝置换术后患者的静脉血栓栓塞事件。本文就该新药及其临床地位和市场前景作一简要介绍。
1 客观需求
静脉血栓栓塞(VTE)是指血液凝结堵塞静脉这一现象，是现今人们继心脏病发作和中风后的第三大心血管相关死亡原因。经历全髋或全膝置换术的患者若不接受预防疗法，就会处在发展VTE的高风险中。许多临床研究已经证实，初级血栓预防疗法在降低此类人群的发病率和死亡率方面具有重要价值。
所以，目前经历整形术后的患者均须常规接受抗血栓治疗，后者常用药物包括华法林(warfarin)等维生素K拮抗剂和肝素类物质，均靶向血液凝集级联中的蛋白酶。不过，尽管术后VTE风险将持续一定时间，由于现有药物的局限，抗血栓治疗多会随患者出院而中止。肝素类物质需皮下注射给药；华法林虽为口服用药，但其治疗窗窄且活性受到饮食和遗传组成的影响，临床上需予以密切监测。正由于存在这些局限因素，VTE至今仍是整形术后患者再次入院的常见原因。
2 开发背景
凝血酶属丝氨酸蛋白酶，是血凝级联中致使生成纤维蛋白这一血液凝块里主要蛋白组份的最后介质。凝血酶也是血小板的强力激活剂。因此，凝血酶是开发新型抗凝血药物的一个重要和主要靶的。
迄今已有数个肽结构类直接凝血酶抑制剂如地西卢定(desirudin／Iprivask)等获准用于预防血栓形成。因这些药物需肠胃外给药，故限制了临床应用。欧盟曾于2004年批准过一个可口服的直接凝血酶抑制剂，即AstraZeneca公司的西美加曲(ximelagatran／Exanta)，但由于该药存在严重的肝毒性，所以上市不久就在2006年2月被迫撤出了市场。尽管如此，对其它直接凝血酶抑制剂的开发仍在继续进行，达比加曲酯正是在此背景下开发成功并率先获得批准的一个口服直接凝血酶抑制剂。
达比加曲(dabigatran)属强力非肽结构类直接凝血酶抑制剂，而达比加曲酯则为其经口服后仍有活性的一个前体药物。动物试验显示，达比加曲酯口服后具有强力和持续的抗凝血效应。
3 研究数据
两项共计包括5 500多例刚经历过选择性主要整形术(全髋和全膝置换术)患者的随机、双盲试验评价了达比加曲酯治疗的安全性和疗效，受试者分别接受达比加曲酯(术后1～4 h内服用1剂75 mg或110 mg，然后每日1次服用150 mg或220 mg)或低分子量肝素依诺肝素钠(enox-aparin sodium／Lovenox。手术当日及术后每日皮下注射给药40 mg)治疗。其中对行膝关节置换术人群(2 076例)，治疗期为6～10 d；对行髋关节置换术人群(3 494例)，治疗持续28～35 d。
两研究的主要终点均为由总VTE(包括肺栓塞和深度静脉血栓形成)事件和全原因死亡率组成的复合终点，结果显示达比加曲酯以220 mg／d和150 mg／d剂量给药时在主要终点上的抗凝血效应均不劣于依诺肝素钠(发生率对行髋关节置换术患者组依次为6.0％、8.6％和6.7％；对行膝关节置换术患者组依次分别为36.4％、40.5％和37.7％)。研究还发现，达比加曲酯两剂量组和依诺肝素钠组间的主要出血率没有显著差异。
基于上述数据，达比加曲酯获欧盟批准，用于初级预防刚行选择性全髋或全膝关节置换术成人患者的VTE事件。
4 临床地位
对刚行选择性髋或膝关节置换术人群，目前可供选用的VTE预防疗法包括低分子量肝素、华法林或戊糖类药物等。临床指南建议，这类疗法至少应持续10 d，其中对行髋关节置换术患者推荐进行1个月的治疗。但因这些人群的术后住院期较短(平均仅3～4 d)，实际只有少数患者能够在院接受最少10 d的抗血栓治疗，大多数患者则需要在出院后继续用药以完成最适疗程。
临床研究显示，低分子量肝素和戊糖类药物能够减少血栓栓塞事件，但均需皮下注射给药，故使用不便(尤其是对早期出院患者)。华法林等维生素K拮抗剂因药动学不确定性及存在复杂的食－药和药－药相互作用，所以须在用药期间密切监测，这对医患双方均是一种负担。相比之下，若能开发出不需监测且无食－药和药－药相互作用，同时又可以固定剂量口服的抗凝血药物，就能提供优于临床现有疗法的实际益处。
因此，过去15年间抗凝血药物的研究与开发主要集中在寻找能直接抑制血凝级联中的两种关键蛋白酶凝血酶和X a因子的口服有效的非肽结构类小分子物质方面，而新近获准上市的达比加曲酯正是此研究结果。由于可每日1次口服且不需血凝监测，达比加曲酯的使用十分简便。更重要的是，试验已证实达比加曲酯在预防整形患者VTE事件上的疗效和安全性均类似于目前最常用的每日皮下注射给药的低分子量肝素，故具替代依诺肝素钠的可能。值得指出的还有，达比加曲酯治疗无西美加曲研究中所见的致肝酶水平升高和在完成预防疗法后血凝现象反弹的显著缺陷。
除达比加曲酯外，目前临床还在积极开发靶向其它特定血凝途径的多个化合物，大多为Xa因子抑制剂，其中列伐沙班(rivaroxaban／Xarelto)和阿匹沙班(apixaban)已处于临床开发的后期。从现有数据看，无论是通过X a因子抑制剂减少凝血酶产生或经由直接凝血酶抑制剂抑制凝血酶活性，两类药物间的疗效和安全性都相似。不过，由于此两治疗策略呈平行开展，所以今后一段时间进行直接临床比较试验的可能性不大。这两类药物未来的临床应用可能将主要取决于其具体的药理学和药动学表现。
达比加曲酯和其它口服抗凝血药物的应用范围不止限于预防刚行整形术人群的VTE事件，目前还在进行用于其它适应证，包括治疗心房纤维性颤动患者的VTE和预防其中风的临床试验，很可能可以证实这些新药优于现有药物，特别是维生素K拮抗剂。
5 市场前景
抗血栓栓塞市场Lf临床需求较大的是尚无可以实际替代华法林等维生素K拮抗剂的新的口服抗凝血药物。维生素K拮抗剂类药物虽目前基本已通用名药化，但其2007年的全球总销售额仍超过7亿美元，而华法林问世50年间也一直用作临床一线药物。
不过，达比加曲酯的获准上市很可能会给目前的抗血栓栓塞药物市场带来一定的冲击。达比加曲酯作为一个新型口服且可一日1次给药的直接凝血酶抑制剂，能够满足许多临床对新口服抗凝血药物的需求，包括具可预知的抗血凝效应、不需血凝监测、有可接受的安全性和毒性表现、没有食一药相互作用和药一药相互作用小等重要特性。
达比加曲酯现获批用途为预防刚行选择性全髋或全膝关节置换术成人患者的VTE事件。这一适应证虽目前多采用需皮下注射给药的依诺肝素钠等低分子量肝素，但因达比加曲酯可以口服且其疗效和安全性已被证实类似于依诺肝素钠，故表明该药能以最快速度进入市场。但对口服抗凝血药物来说，其最有价值和潜力的市场还是用作长期疗法预防心房纤维性颤动人群中风这一适应证。若现正在进行的临床后期试验能够获得阳性结果，达比加曲酯有望在2010年正式获批用于此新适应证。
当然，达比加曲酯可能也会面临来自目前正处于开发中的其它口服抗血凝药物，尤其是Bayer和Johnson&John-son两公司的列伐沙班的激烈竞争。列伐沙班是现今最可能在不久后获准上市、成为第一个一日1次使用的口服Xa因子抑制剂类药物，已在行整形术患者中显示具有优于依诺肝素钠的疗效。
(马培奇 编译)
2008年3月，欧盟委员会批准了Boehringer Ingelheim公司开发的一个直接凝血酶抑制剂达比加曲酯(dabigatranetexilate／Pradaxa)，用于预防全髋或全膝置换术后患者的静脉血栓栓塞事件。本文就该新药及其临床地位和市场前景作一简要介绍。
1 客观需求
静脉血栓栓塞(VTE)是指血液凝结堵塞静脉这一现象，是现今人们继心脏病发作和中风后的第三大心血管相关死亡原因。经历全髋或全膝置换术的患者若不接受预防疗法，就会处在发展VTE的高风险中。许多临床研究已经证实，初级血栓预防疗法在降低此类人群的发病率和死亡率方面具有重要价值。
所以，目前经历整形术后的患者均须常规接受抗血栓治疗，后者常用药物包括华法林(warfarin)等维生素K拮抗剂和肝素类物质，均靶向血液凝集级联中的蛋白酶。不过，尽管术后VTE风险将持续一定时间，由于现有药物的局限，抗血栓治疗多会随患者出院而中止。肝素类物质需皮下注射给药；华法林虽为口服用药，但其治疗窗窄且活性受到饮食和遗传组成的影响，临床上需予以密切监测。正由于存在这些局限因素，VTE至今仍是整形术后患者再次入院的常见原因。
2 开发背景
凝血酶属丝氨酸蛋白酶，是血凝级联中致使生成纤维蛋白这一血液凝块里主要蛋白组份的最后介质。凝血酶也是血小板的强力激活剂。因此，凝血酶是开发新型抗凝血药物的一个重要和主要靶的。
迄今已有数个肽结构类直接凝血酶抑制剂如地西卢定(desirudin／Iprivask)等获准用于预防血栓形成。因这些药物需肠胃外给药，故限制了临床应用。欧盟曾于2004年批准过一个可口服的直接凝血酶抑制剂，即AstraZeneca公司的西美加曲(ximelagatran／Exanta)，但由于该药存在严重的肝毒性，所以上市不久就在2006年2月被迫撤出了市场。尽管如此，对其它直接凝血酶抑制剂的开发仍在继续进行，达比加曲酯正是在此背景下开发成功并率先获得批准的一个口服直接凝血酶抑制剂。
达比加曲(dabigatran)属强力非肽结构类直接凝血酶抑制剂，而达比加曲酯则为其经口服后仍有活性的一个前体药物。动物试验显示，达比加曲酯口服后具有强力和持续的抗凝血效应。
3 研究数据
两项共计包括5 500多例刚经历过选择性主要整形术(全髋和全膝置换术)患者的随机、双盲试验评价了达比加曲酯治疗的安全性和疗效，受试者分别接受达比加曲酯(术后1～4 h内服用1剂75 mg或110 mg，然后每日1次服用150 mg或220 mg)或低分子量肝素依诺肝素钠(enox-aparin sodium／Lovenox。手术当日及术后每日皮下注射给药40 mg)治疗。其中对行膝关节置换术人群(2 076例)，治疗期为6～10 d；对行髋关节置换术人群(3 494例)，治疗持续28～35 d。
两研究的主要终点均为由总VTE(包括肺栓塞和深度静脉血栓形成)事件和全原因死亡率组成的复合终点，结果显示达比加曲酯以220 mg／d和150 mg／d剂量给药时在主要终点上的抗凝血效应均不劣于依诺肝素钠(发生率对行髋关节置换术患者组依次为6.0％、8.6％和6.7％；对行膝关节置换术患者组依次分别为36.4％、40.5％和37.7％)。研究还发现，达比加曲酯两剂量组和依诺肝素钠组间的主要出血率没有显著差异。
基于上述数据，达比加曲酯获欧盟批准，用于初级预防刚行选择性全髋或全膝关节置换术成人患者的VTE事件。
4 临床地位
对刚行选择性髋或膝关节置换术人群，目前可供选用的VTE预防疗法包括低分子量肝素、华法林或戊糖类药物等。临床指南建议，这类疗法至少应持续10 d，其中对行髋关节置换术患者推荐进行1个月的治疗。但因这些人群的术后住院期较短(平均仅3～4 d)，实际只有少数患者能够在院接受最少10 d的抗血栓治疗，大多数患者则需要在出院后继续用药以完成最适疗程。
临床研究显示，低分子量肝素和戊糖类药物能够减少血栓栓塞事件，但均需皮下注射给药，故使用不便(尤其是对早期出院患者)。华法林等维生素K拮抗剂因药动学不确定性及存在复杂的食－药和药－药相互作用，所以须在用药期间密切监测，这对医患双方均是一种负担。相比之下，若能开发出不需监测且无食－药和药－药相互作用，同时又可以固定剂量口服的抗凝血药物，就能提供优于临床现有疗法的实际益处。
因此，过去15年间抗凝血药物的研究与开发主要集中在寻找能直接抑制血凝级联中的两种关键蛋白酶凝血酶和X a因子的口服有效的非肽结构类小分子物质方面，而新近获准上市的达比加曲酯正是此研究结果。由于可每日1次口服且不需血凝监测，达比加曲酯的使用十分简便。更重要的是，试验已证实达比加曲酯在预防整形患者VTE事件上的疗效和安全性均类似于目前最常用的每日皮下注射给药的低分子量肝素，故具替代依诺肝素钠的可能。值得指出的还有，达比加曲酯治疗无西美加曲研究中所见的致肝酶水平升高和在完成预防疗法后血凝现象反弹的显著缺陷。
除达比加曲酯外，目前临床还在积极开发靶向其它特定血凝途径的多个化合物，大多为Xa因子抑制剂，其中列伐沙班(rivaroxaban／Xarelto)和阿匹沙班(apixaban)已处于临床开发的后期。从现有数据看，无论是通过X a因子抑制剂减少凝血酶产生或经由直接凝血酶抑制剂抑制凝血酶活性，两类药物间的疗效和安全性都相似。不过，由于此两治疗策略呈平行开展，所以今后一段时间进行直接临床比较试验的可能性不大。这两类药物未来的临床应用可能将主要取决于其具体的药理学和药动学表现。
达比加曲酯和其它口服抗凝血药物的应用范围不止限于预防刚行整形术人群的VTE事件，目前还在进行用于其它适应证，包括治疗心房纤维性颤动患者的VTE和预防其中风的临床试验，很可能可以证实这些新药优于现有药物，特别是维生素K拮抗剂。
5 市场前景
抗血栓栓塞市场Lf临床需求较大的是尚无可以实际替代华法林等维生素K拮抗剂的新的口服抗凝血药物。维生素K拮抗剂类药物虽目前基本已通用名药化，但其2007年的全球总销售额仍超过7亿美元，而华法林问世50年间也一直用作临床一线药物。
不过，达比加曲酯的获准上市很可能会给目前的抗血栓栓塞药物市场带来一定的冲击。达比加曲酯作为一个新型口服且可一日1次给药的直接凝血酶抑制剂，能够满足许多临床对新口服抗凝血药物的需求，包括具可预知的抗血凝效应、不需血凝监测、有可接受的安全性和毒性表现、没有食一药相互作用和药一药相互作用小等重要特性。
达比加曲酯现获批用途为预防刚行选择性全髋或全膝关节置换术成人患者的VTE事件。这一适应证虽目前多采用需皮下注射给药的依诺肝素钠等低分子量肝素，但因达比加曲酯可以口服且其疗效和安全性已被证实类似于依诺肝素钠，故表明该药能以最快速度进入市场。但对口服抗凝血药物来说，其最有价值和潜力的市场还是用作长期疗法预防心房纤维性颤动人群中风这一适应证。若现正在进行的临床后期试验能够获得阳性结果，达比加曲酯有望在2010年正式获批用于此新适应证。
当然，达比加曲酯可能也会面临来自目前正处于开发中的其它口服抗血凝药物，尤其是Bayer和Johnson&John-son两公司的列伐沙班的激烈竞争。列伐沙班是现今最可能在不久后获准上市、成为第一个一日1次使用的口服Xa因子抑制剂类药物，已在行整形术患者中显示具有优于依诺肝素钠的疗效。
(马培奇 编译)