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摘要：目的：探讨培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和不良反应。方法： 经病理学或细胞学确诊的晚期NSCLC患者31例，其中男性20例，女性11例，中位年龄62岁，KPS评分≥70分。培美曲塞500mg/m2第一天静脉滴注联合顺铂 25mg/m2 第1-3天静脉滴注，每三周为一个周期。使用2周期以上后评价疗效及不良反应。结果： 31例患者均可评价疗效，CR1例，PR3例，SD18例，PD9例，疾病控制率71%，1年生存率32%，中位疾病进展时间4.0月。主要不良反应为白细胞、血小板下降及胃肠道反应。结论： 培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效明确，患者耐受性好，不良反应轻。
关键词： 培美曲塞 非小细胞肺癌 顺铂
Abstract：ObjectThisstudyexplorethecurativeeffect andadversereaction of pemetrexedcombined with cisplatinin advancednon-smallcelllungcancer（NSCLC）.Methods31casesofadvancedNSCLCpatients confirmed bypathologyorcytology were selected and divided into 20casesofmenand11 casesof women.The medianagewas 62years old and KPSscorewas greater than or equal to 70points.Pemetrexed was used onthefirstday with dose of 500mg/m2 when cisplatinused for 1-3days with dose 25mg/m2 .Both were administered through intravenousdrip way every 3 weeks for 2 cycles to evaluate thecurativeeffect andadversereaction of the therapy .ResultsAll the 31 cases were available for objective response and there are CR 1 case ，PR 3 cases ，SD 18 cases and PD 9 cases.The disease？control？rates，1yearsurvivalrateand median TTP were 71%，32% and 4 months respectively.Themainadverseeffects were neutropenia ，thrombocytopeniaandgastrointestinalreaction.ConclusionThe therapy of pemetrexedcombinedwith cisplatinis definite in NSCLC patients with little adverse effect and easy to be tolerant.
Keywords：pemetrexed；non-smallcelllungcancer；cisplatin
肺癌是目前我国发病率最高的恶性肿瘤之一，其中约80%为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）如腺癌、鳞癌等。非小细胞肺癌起病隐匿，发现时往往已为晚期，目前其治疗方法是以铂类化疗药物为基础的综合治疗[1]，但临床缓解率也仅有30%左右，寻找新的抗非小细胞肺癌药物已成为研究的热点。培美曲塞（Pemetrexed， PEM）是2004年8月经美国FDA批准的一种新型的多靶点抗叶酸制剂，2008年该药被批准与顺铂联用用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗。2009年8月至2011年1月，我院应用培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌31例，取得较好疗效，现报道如下。
1. 资料与方法
1.1 研究对象 31例晚期非小细胞肺癌患者，均经病理组织学或细胞学确诊，有可测量的临床指标，肝肾功能及血常规正常。近1月内未接受其他抗肿瘤治疗，Karnofsky功能状态评分（KPS）≥70分。其中男性20例，女性11例，年龄32-75岁，中位年龄62岁，其中腺癌25例，腺鳞癌3例，鳞癌3例。
1.2 既往治疗情况 既往曾手术治疗5例；曾行放射治疗者6例；接受2-4疗程化疗18例，4疗程以上化疗8例，未接受治疗者5例；曾接受分子靶向治疗者6例。化疗方案主要是吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨与顺铂或卡铂的联合治疗。
1.3 治疗方案 培美曲塞500mg/m2第1天静脉滴注联合顺铂 25mg/m2 第1-3天静脉滴注，每三周为一个周期。用药前一周开始给予口服叶酸0.4mg/d，持续到治疗结束；用药前1周给予维生素B1 2100μg肌注，每9周一次；用药前1天、当天和第2天口服地塞米松4.5mg，每天2次。对所有患者进行随诊，主要采用门诊定期复查、电话随访等，随访时间至2011年8月。
1.4 评定标准 按照WHO实体瘤近期疗效评定标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、微小缓解（MR）和进展（PD）；毒副反应根据WHO关于抗癌药物毒性反应评定标准评价；生存期从治疗开始计算，疾病进展时间指第1次本方案治疗的日期开始至客观证据表明疾病进展的这段时间，疾病控制率指完全缓解、部分缓解及稳定的总和。
1.5统计学处理 所有资料用均数±标准差（ ）表示，统计学分析采用Graphpad Prism 6统计分析软件，常规进行方差齐性检验，正态性检验，多组间比较采用单因素方差分析，方差分析有显著差异时，进一步用Tukey's multiple comparisons test作两两比较，P﹤0.05认为有显著性差异，具有统计学意义。 2.结果
2.1 疗效 31例患者均完成了至少2周期化疗，无治疗相关死亡发生，共完成88周期。截止2011年9月，随访4-15个月，评价疗效如下：31例病例中CR1例，PR3例，SD18例，PD9例，疾病控制率71%（22、31），1年生存率32%（10、31），中位疾病进展时间4.0月。
2.2 不良反应 31例患者均可评价毒性反应，主要不良反应为骨髓抑制，Ⅰ/Ⅱ度和Ⅲ/Ⅳ度粒细胞减少发生率分别这35.4%（11/31、13%（4/31），Ⅰ/Ⅱ度和Ⅲ/Ⅳ度血小板减少发生率分别为25.8%（8/31）、3%（1/31），部分患者有消化道反应，皮疹及肝、肾功能损害少见（表1）。
表1 不良反应评估（n）
3.讨 论
在我国肺癌的发病率和死亡率一直呈上升趋势，由于肺癌早期症状常较轻微，甚至可无任何不适，因此很多患者发现得病时已为晚期并常合并有脏器转移，从而丧失了手术机会。故肺癌晚期的治疗方式一般以化疗为主。目前临床常用紫杉醇、多西他塞、吉西他滨等联合铂类进行治疗，虽可延长了患者生存期，但缓解率只有20-40%。
培美曲塞是以吡咯嘧啶基团为核心的新一代多靶点抗叶酸制剂，主要通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，影响肿瘤细胞DNA和RNA的合成，抑制细胞增殖[2]，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，而这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程。已有多个临床研究显示培美曲塞对间皮瘤、肺癌、胃癌、肠癌、胰腺癌等多种肿瘤具有抗癌活性[3]。
针对培美曲塞治非小细胞肺癌也有大量的临床研究。一项571例患者的大型随机Ⅲ期临床研究发现，应用培美曲塞或吉西他滨治疗二线NSCLC，无论有效率、中位生存期还是1年生存率两药均无显著性差异，但培美曲塞组中患者出现中性粒细胞下降、粒细胞性发热及脱发等药物不良反应明显降低[4]。另有两项临床研究结果显示，培美曲塞联合顺铂用于初治NSCLC的有效率为39%和45%[5-6]。根据这些临床试验结果，FDA于2008年9月批准培美曲塞与顺铂联用作为具局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特征的NSCLC一线治疗方案。
基于以上多项临床研究结果，本研究观察了31例NSCLC患者应用培美曲塞联合顺铂治疗的临床疗效，其中初治患者5例，CR初治病例1例，疾病控制率为71%（22/31），1年生存率32%（10/31），疗效略高于国内外文献报道，这可能与我们选取了5例初治患者，且鳞癌患者比例较少有关。而在不良反应方面，分别有4例出现Ⅲ度粒细胞下降，1例出现Ⅲ度血小板下降，无1例出现Ⅳ度血液学毒性，胃肠道反应也比较轻微，副作用之所以这么低可能与补充叶酸、维生素B12有关，有研究表明补充叶酸和维生素B12可使血液学毒性下降[9]。无患者因不能耐受毒副作用而终止化疗。
总之，培美曲塞抗肿瘤作用机制独特且毒性作用小，无论是一线治疗还是二线治疗，其联合铂类化合物用于治疗非小细胞肺癌均可取得良好疗效，且耐受性、安全性较其他药物要好，是临床较为理想的治疗方案，目前相关的转化性研究已经在开展，以期寻找到能预测培美曲塞疗效的分子标志物，以促进该药能更好的运用于临床，产生良好的治疗效果。
参考文献：
[1] Gridelli C， Perrone F， Monfardini S. Lung cancer in the elderly[J]. Eur J Cancer， 1997，33（33）： 2313-2314
[2] 李树婷，马飞，孙燕.抗肿瘤代谢新药-培美曲塞[J]。癌症进展杂志，2005，3：471-476
[3] 陈锋飞，蔡惠明，蒋光祖.抗肿瘤药培美曲塞的临床应用研究近况[J]。药学进展，2009，33（1）：23-29
[4] Hanna N ， Irnnees A .Shepherd，Frank.V. Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy[J]. J clin Oncol，2004，22：1589-1597
[5] Zinner RG， Fossella FV， Gladish GW， et al. Phase Ⅱ study of pemetrexed in combination with carboplatin in the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer[J]. Cancer， 2005， 104（11）： 2449-2456
[6] 王伟，尚立群，李学昌等，培美曲塞联合顺铂或卡铂治疗复发或转移性非小细胞肺癌63例疗效分析[J]，中国肺癌杂志，2011，14（1）：54-57
关键词： 培美曲塞 非小细胞肺癌 顺铂
Abstract：ObjectThisstudyexplorethecurativeeffect andadversereaction of pemetrexedcombined with cisplatinin advancednon-smallcelllungcancer（NSCLC）.Methods31casesofadvancedNSCLCpatients confirmed bypathologyorcytology were selected and divided into 20casesofmenand11 casesof women.The medianagewas 62years old and KPSscorewas greater than or equal to 70points.Pemetrexed was used onthefirstday with dose of 500mg/m2 when cisplatinused for 1-3days with dose 25mg/m2 .Both were administered through intravenousdrip way every 3 weeks for 2 cycles to evaluate thecurativeeffect andadversereaction of the therapy .ResultsAll the 31 cases were available for objective response and there are CR 1 case ，PR 3 cases ，SD 18 cases and PD 9 cases.The disease？control？rates，1yearsurvivalrateand median TTP were 71%，32% and 4 months respectively.Themainadverseeffects were neutropenia ，thrombocytopeniaandgastrointestinalreaction.ConclusionThe therapy of pemetrexedcombinedwith cisplatinis definite in NSCLC patients with little adverse effect and easy to be tolerant.
Keywords：pemetrexed；non-smallcelllungcancer；cisplatin
肺癌是目前我国发病率最高的恶性肿瘤之一，其中约80%为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）如腺癌、鳞癌等。非小细胞肺癌起病隐匿，发现时往往已为晚期，目前其治疗方法是以铂类化疗药物为基础的综合治疗[1]，但临床缓解率也仅有30%左右，寻找新的抗非小细胞肺癌药物已成为研究的热点。培美曲塞（Pemetrexed， PEM）是2004年8月经美国FDA批准的一种新型的多靶点抗叶酸制剂，2008年该药被批准与顺铂联用用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗。2009年8月至2011年1月，我院应用培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌31例，取得较好疗效，现报道如下。
1. 资料与方法
1.1 研究对象 31例晚期非小细胞肺癌患者，均经病理组织学或细胞学确诊，有可测量的临床指标，肝肾功能及血常规正常。近1月内未接受其他抗肿瘤治疗，Karnofsky功能状态评分（KPS）≥70分。其中男性20例，女性11例，年龄32-75岁，中位年龄62岁，其中腺癌25例，腺鳞癌3例，鳞癌3例。
1.2 既往治疗情况 既往曾手术治疗5例；曾行放射治疗者6例；接受2-4疗程化疗18例，4疗程以上化疗8例，未接受治疗者5例；曾接受分子靶向治疗者6例。化疗方案主要是吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨与顺铂或卡铂的联合治疗。
1.3 治疗方案 培美曲塞500mg/m2第1天静脉滴注联合顺铂 25mg/m2 第1-3天静脉滴注，每三周为一个周期。用药前一周开始给予口服叶酸0.4mg/d，持续到治疗结束；用药前1周给予维生素B1 2100μg肌注，每9周一次；用药前1天、当天和第2天口服地塞米松4.5mg，每天2次。对所有患者进行随诊，主要采用门诊定期复查、电话随访等，随访时间至2011年8月。
1.4 评定标准 按照WHO实体瘤近期疗效评定标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、微小缓解（MR）和进展（PD）；毒副反应根据WHO关于抗癌药物毒性反应评定标准评价；生存期从治疗开始计算，疾病进展时间指第1次本方案治疗的日期开始至客观证据表明疾病进展的这段时间，疾病控制率指完全缓解、部分缓解及稳定的总和。
1.5统计学处理 所有资料用均数±标准差（ ）表示，统计学分析采用Graphpad Prism 6统计分析软件，常规进行方差齐性检验，正态性检验，多组间比较采用单因素方差分析，方差分析有显著差异时，进一步用Tukey's multiple comparisons test作两两比较，P﹤0.05认为有显著性差异，具有统计学意义。 2.结果
2.1 疗效 31例患者均完成了至少2周期化疗，无治疗相关死亡发生，共完成88周期。截止2011年9月，随访4-15个月，评价疗效如下：31例病例中CR1例，PR3例，SD18例，PD9例，疾病控制率71%（22、31），1年生存率32%（10、31），中位疾病进展时间4.0月。
2.2 不良反应 31例患者均可评价毒性反应，主要不良反应为骨髓抑制，Ⅰ/Ⅱ度和Ⅲ/Ⅳ度粒细胞减少发生率分别这35.4%（11/31、13%（4/31），Ⅰ/Ⅱ度和Ⅲ/Ⅳ度血小板减少发生率分别为25.8%（8/31）、3%（1/31），部分患者有消化道反应，皮疹及肝、肾功能损害少见（表1）。
表1 不良反应评估（n）
3.讨 论
在我国肺癌的发病率和死亡率一直呈上升趋势，由于肺癌早期症状常较轻微，甚至可无任何不适，因此很多患者发现得病时已为晚期并常合并有脏器转移，从而丧失了手术机会。故肺癌晚期的治疗方式一般以化疗为主。目前临床常用紫杉醇、多西他塞、吉西他滨等联合铂类进行治疗，虽可延长了患者生存期，但缓解率只有20-40%。
培美曲塞是以吡咯嘧啶基团为核心的新一代多靶点抗叶酸制剂，主要通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，影响肿瘤细胞DNA和RNA的合成，抑制细胞增殖[2]，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，而这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程。已有多个临床研究显示培美曲塞对间皮瘤、肺癌、胃癌、肠癌、胰腺癌等多种肿瘤具有抗癌活性[3]。
针对培美曲塞治非小细胞肺癌也有大量的临床研究。一项571例患者的大型随机Ⅲ期临床研究发现，应用培美曲塞或吉西他滨治疗二线NSCLC，无论有效率、中位生存期还是1年生存率两药均无显著性差异，但培美曲塞组中患者出现中性粒细胞下降、粒细胞性发热及脱发等药物不良反应明显降低[4]。另有两项临床研究结果显示，培美曲塞联合顺铂用于初治NSCLC的有效率为39%和45%[5-6]。根据这些临床试验结果，FDA于2008年9月批准培美曲塞与顺铂联用作为具局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特征的NSCLC一线治疗方案。
基于以上多项临床研究结果，本研究观察了31例NSCLC患者应用培美曲塞联合顺铂治疗的临床疗效，其中初治患者5例，CR初治病例1例，疾病控制率为71%（22/31），1年生存率32%（10/31），疗效略高于国内外文献报道，这可能与我们选取了5例初治患者，且鳞癌患者比例较少有关。而在不良反应方面，分别有4例出现Ⅲ度粒细胞下降，1例出现Ⅲ度血小板下降，无1例出现Ⅳ度血液学毒性，胃肠道反应也比较轻微，副作用之所以这么低可能与补充叶酸、维生素B12有关，有研究表明补充叶酸和维生素B12可使血液学毒性下降[9]。无患者因不能耐受毒副作用而终止化疗。
总之，培美曲塞抗肿瘤作用机制独特且毒性作用小，无论是一线治疗还是二线治疗，其联合铂类化合物用于治疗非小细胞肺癌均可取得良好疗效，且耐受性、安全性较其他药物要好，是临床较为理想的治疗方案，目前相关的转化性研究已经在开展，以期寻找到能预测培美曲塞疗效的分子标志物，以促进该药能更好的运用于临床，产生良好的治疗效果。
参考文献：
[1] Gridelli C， Perrone F， Monfardini S. Lung cancer in the elderly[J]. Eur J Cancer， 1997，33（33）： 2313-2314
[2] 李树婷，马飞，孙燕.抗肿瘤代谢新药-培美曲塞[J]。癌症进展杂志，2005，3：471-476
[3] 陈锋飞，蔡惠明，蒋光祖.抗肿瘤药培美曲塞的临床应用研究近况[J]。药学进展，2009，33（1）：23-29
[4] Hanna N ， Irnnees A .Shepherd，Frank.V. Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy[J]. J clin Oncol，2004，22：1589-1597
[5] Zinner RG， Fossella FV， Gladish GW， et al. Phase Ⅱ study of pemetrexed in combination with carboplatin in the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer[J]. Cancer， 2005， 104（11）： 2449-2456
[6] 王伟，尚立群，李学昌等，培美曲塞联合顺铂或卡铂治疗复发或转移性非小细胞肺癌63例疗效分析[J]，中国肺癌杂志，2011，14（1）：54-57