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【中图分类号】R512.6【文献标识码】A【文章编号】1632-5281（2014）09
【摘要】乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus ；HBV）的慢性感染是全球性健康问题之一，全世界范围内大约有3.5亿人慢性感染了HBV，并且每年约有100万人死于HBV相关的终末期肝病。慢加急性重症肝炎（Acute-on-chronic liver failure ；ACLF）是HBV感染最严重的后果之一， ACLF是我国重症肝炎中最常见类型，80%的ACLF病例为HBV相关。了解ACLF的发生机制对于预防和及时阻止慢性肝炎向ACLF的转化，提高HBV感染患者的生存率及生活质量具有重要意义。然而，目前ACLF的发病机制尚不十分清楚。近期的研究显示机体的免疫应答可能对处于稳态的慢性HBV感染病人向ACLF的转化起到重要的作用。本文对近几年的相关热点及研究进展进行分析和阐述，为ACLF的免疫发病机制的研究及ACLF的预防、病情评估及治疗提供线索。
【关键词】慢加急性重症肝炎 乙型肝炎 免疫
1、概念
慢加急性重症肝炎（Acute-on-chronic liver failure ；ACLF）是指已经明确诊断的肝功能处于代偿期的慢性乙型肝炎患者由于多种因素引起的急性严重肝脏损害，并导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，突然发生的急性肝功能的下降甚至衰竭。
2.固有免疫
Toll 样受体（Toll like receptors；TLRs）是近年来发现的在宿主抗病原微生物的免疫应答中起重要作用的细胞表面受体分子，它们不仅在天然免疫应答中识别病原微生物的病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern；PAMPs）， 激活先天性免疫应答， 还引起细胞因子的释放， 上调共刺激分子的表达， 为获得性免疫的启动提供必要的活化信号. 从而介导相关免疫应答，促进宿主对病毒、细菌、真菌等的防御。
有研究显示慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B；CHB）患者外周血树突细胞上存在TLR3表达的下调，可能是HBV感染慢性化的重要原因，并发现慢性乙型肝炎患者单核细胞来源的树突状细胞功能障碍，经TLR3触发后IFN- β 分泌水平显著低于健康人群，提示TLR的减少及功能下降可能是HBV感染慢性化的重要原因。
在 ACLF发病过程中，大量免疫细胞如单核巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞、内皮细胞等参与其中，肝细胞本身也有抗原递呈作用。在发病过程中，由于肠道肠道细菌移位过程中的LPS的作用，可能通过TLR激活机体局部或全身的免疫系统，造成级联放大的免疫活化，最后导致失控的免疫性炎症反应综合征。
慢性乙型肝炎和肝硬化患者， 特别是非活动性慢性乙型肝炎和代偿期肝硬化患者， 病情比较稳定， 很少伴有细菌感染， 特别是不伴有肠道细菌移位， 因此体内TLRs未被激活，免疫损伤相对较轻； ACLF患者多由慢性肝炎进展而来， 病情反复发作， 常伴有细菌感染，在激活TLRs的同时也造成一定程度的免疫损伤。
然而迄今为止的研究结果均受病例选择的限制，关于重症肝炎及ACLF的始动因素的研究较少，故TLRs与ACLF的关系难以直接准确阐明，需要更多进一步的研究。
3.细胞免疫
3.1Th17细胞
Th17细胞是最新发现的一种独特的细胞，它是CD4+T 细胞的一种，与Th-1 和Th-2 细胞不同的是它能产生细胞因子（IL）-17A 和 F， 并且需要ROR gt 作为其分化的主要转录因子。
Th17细胞由幼稚CD4+T细胞分化而来，STAT3和RORγt是决定Th17细胞分化的关键性核转录因子，这称经典的IL-6-JAK-STAT3-RORγt途径。并且需要TGF-β、IL-6、IL-21和IL-23的诱导，其功能的维持及增强也需要IL-23的存在。细胞免疫反应，通过分泌IL-2、IFN- γ和TNF-β 等细胞因子在诱发器官特异。性自身免疫病，在器官移植排斥反应和抗感染免疫中起着重要的免疫调节作用，另外Th17细胞分泌的IL-17A 和IL-17F通过募集促炎因子来促进细胞内免疫从而推测Th17细胞对Th1细胞的募集作用可能导致CHB患者免疫耐受状态被打破，造成肝脏的损伤引起ACLF的发生。
3.2Treg细胞
Treg细胞（Regulatory T cells）是近些年定义的一种特殊的T细胞亚群，它能够抑制自身反应性T细胞，从而达到免疫耐受和抑制自身免疫.Treg细胞能够分泌IL-4、IL-10和转化生长因子（TGF）-β，对效应T淋巴细胞具有抑制作用，被认为在慢性乙型肝炎的免疫耐受状态及减轻肝脏自身免疫损伤起到重要作用）。
3.3Th17/Treg比值失衡
Th17细胞及Treg细胞由相同的通路产生，均需要TGF-β的存在，不同的是Th17细胞的分化除需要TGF-β外还需要IL-6、IL-1β、IL-21、及IL-23的诱导及维持。
Treg 细胞可促进Th17细胞产生甚至在特定的条件下能转变为Th17细胞，这种特定的条件包括Th17相关细胞因子IL-6、IL-1β、IL-21、及IL-23的增多或TGF-β的明显降低。IL-21可抑制Treg的产生，在TGF-存在时刻促进Th17细胞的产生，是Th17/Treg平衡调节的核心因子。HU X等发现在ACLF患者中，IL-21的水平较CHB及健康对照组上调，提示此变化可能导致ACLF患者体内Th17/Treg比例失衡。
Zhang G L等发现在ACLF患者体内与Th17细胞相关的细胞因子如IL-1β， IL-6和 TGF-β1均明显表达。
然而与CHB患者相比，在ACLF进展及缓解阶段，TGF-β1 水平均明显降低， 造成ACLF患者体内原始CD4+T细胞向Th17转化较Treg增多。
患者体内这种相关细胞因子的改变可能引起原始CD4+T细胞向Th17细胞及Treg细胞分化的失衡造成免疫自身免疫伤害反应的增强及免疫抑制反应的减弱，从而造成肝脏细胞的损伤，导致ACLF的发生。
4、小结：
综上所述，ACLF的发生与机体的免疫机制有着十分密切的关系。慢性肝炎患者处于免疫耐受状态，某些因素如感染可以导致机体的免疫免疫耐受的打破，从而使得机体免疫防御及免疫损伤处于失衡状态，导致肝脏细胞的严重损伤。然而，由于ACLF病人所处的阶段不同、机体的免疫基础不同、病例资料及肝脏组织的难以获得，人体免疫功能复杂等原因，现今的研究多仅停留在对机体循环内或肝脏内免疫细胞的定量分析上，难以直接阐明其发生机理及更深层次的关联。另外，对于ACLF患者的定义及所处阶段也缺少更明确的一致的界定标准。因此，关于ACLF与机体免疫功能的关系还需要多中心合作的大样本的进一步研究。
参考文献
[1]Takeda K A S. Toll-like receptors in innate immunity[Z]. 200511-17.
[2]Takeda K A S. Microbial recognition by toll-like receptors[Z].
[3]陈煜， 时红波， 张帆， 等. TLR2、TLR4和TLR9在慢性重型肝炎患者及肝衰竭大鼠中的表达[J]. 世界华人消化杂志， 2010（3）：1320-1325.
[4]陈明泉， 施光峰， 李谦， 等. 慢性乙型肝炎患者外周血树突状细胞上Toll样受体的表达变化[J]. 中华传染病杂志， 2007（12）：719-722.
【摘要】乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus ；HBV）的慢性感染是全球性健康问题之一，全世界范围内大约有3.5亿人慢性感染了HBV，并且每年约有100万人死于HBV相关的终末期肝病。慢加急性重症肝炎（Acute-on-chronic liver failure ；ACLF）是HBV感染最严重的后果之一， ACLF是我国重症肝炎中最常见类型，80%的ACLF病例为HBV相关。了解ACLF的发生机制对于预防和及时阻止慢性肝炎向ACLF的转化，提高HBV感染患者的生存率及生活质量具有重要意义。然而，目前ACLF的发病机制尚不十分清楚。近期的研究显示机体的免疫应答可能对处于稳态的慢性HBV感染病人向ACLF的转化起到重要的作用。本文对近几年的相关热点及研究进展进行分析和阐述，为ACLF的免疫发病机制的研究及ACLF的预防、病情评估及治疗提供线索。
【关键词】慢加急性重症肝炎 乙型肝炎 免疫
1、概念
慢加急性重症肝炎（Acute-on-chronic liver failure ；ACLF）是指已经明确诊断的肝功能处于代偿期的慢性乙型肝炎患者由于多种因素引起的急性严重肝脏损害，并导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，突然发生的急性肝功能的下降甚至衰竭。
2.固有免疫
Toll 样受体（Toll like receptors；TLRs）是近年来发现的在宿主抗病原微生物的免疫应答中起重要作用的细胞表面受体分子，它们不仅在天然免疫应答中识别病原微生物的病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern；PAMPs）， 激活先天性免疫应答， 还引起细胞因子的释放， 上调共刺激分子的表达， 为获得性免疫的启动提供必要的活化信号. 从而介导相关免疫应答，促进宿主对病毒、细菌、真菌等的防御。
有研究显示慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B；CHB）患者外周血树突细胞上存在TLR3表达的下调，可能是HBV感染慢性化的重要原因，并发现慢性乙型肝炎患者单核细胞来源的树突状细胞功能障碍，经TLR3触发后IFN- β 分泌水平显著低于健康人群，提示TLR的减少及功能下降可能是HBV感染慢性化的重要原因。
在 ACLF发病过程中，大量免疫细胞如单核巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞、内皮细胞等参与其中，肝细胞本身也有抗原递呈作用。在发病过程中，由于肠道肠道细菌移位过程中的LPS的作用，可能通过TLR激活机体局部或全身的免疫系统，造成级联放大的免疫活化，最后导致失控的免疫性炎症反应综合征。
慢性乙型肝炎和肝硬化患者， 特别是非活动性慢性乙型肝炎和代偿期肝硬化患者， 病情比较稳定， 很少伴有细菌感染， 特别是不伴有肠道细菌移位， 因此体内TLRs未被激活，免疫损伤相对较轻； ACLF患者多由慢性肝炎进展而来， 病情反复发作， 常伴有细菌感染，在激活TLRs的同时也造成一定程度的免疫损伤。
然而迄今为止的研究结果均受病例选择的限制，关于重症肝炎及ACLF的始动因素的研究较少，故TLRs与ACLF的关系难以直接准确阐明，需要更多进一步的研究。
3.细胞免疫
3.1Th17细胞
Th17细胞是最新发现的一种独特的细胞，它是CD4+T 细胞的一种，与Th-1 和Th-2 细胞不同的是它能产生细胞因子（IL）-17A 和 F， 并且需要ROR gt 作为其分化的主要转录因子。
Th17细胞由幼稚CD4+T细胞分化而来，STAT3和RORγt是决定Th17细胞分化的关键性核转录因子，这称经典的IL-6-JAK-STAT3-RORγt途径。并且需要TGF-β、IL-6、IL-21和IL-23的诱导，其功能的维持及增强也需要IL-23的存在。细胞免疫反应，通过分泌IL-2、IFN- γ和TNF-β 等细胞因子在诱发器官特异。性自身免疫病，在器官移植排斥反应和抗感染免疫中起着重要的免疫调节作用，另外Th17细胞分泌的IL-17A 和IL-17F通过募集促炎因子来促进细胞内免疫从而推测Th17细胞对Th1细胞的募集作用可能导致CHB患者免疫耐受状态被打破，造成肝脏的损伤引起ACLF的发生。
3.2Treg细胞
Treg细胞（Regulatory T cells）是近些年定义的一种特殊的T细胞亚群，它能够抑制自身反应性T细胞，从而达到免疫耐受和抑制自身免疫.Treg细胞能够分泌IL-4、IL-10和转化生长因子（TGF）-β，对效应T淋巴细胞具有抑制作用，被认为在慢性乙型肝炎的免疫耐受状态及减轻肝脏自身免疫损伤起到重要作用）。
3.3Th17/Treg比值失衡
Th17细胞及Treg细胞由相同的通路产生，均需要TGF-β的存在，不同的是Th17细胞的分化除需要TGF-β外还需要IL-6、IL-1β、IL-21、及IL-23的诱导及维持。
Treg 细胞可促进Th17细胞产生甚至在特定的条件下能转变为Th17细胞，这种特定的条件包括Th17相关细胞因子IL-6、IL-1β、IL-21、及IL-23的增多或TGF-β的明显降低。IL-21可抑制Treg的产生，在TGF-存在时刻促进Th17细胞的产生，是Th17/Treg平衡调节的核心因子。HU X等发现在ACLF患者中，IL-21的水平较CHB及健康对照组上调，提示此变化可能导致ACLF患者体内Th17/Treg比例失衡。
Zhang G L等发现在ACLF患者体内与Th17细胞相关的细胞因子如IL-1β， IL-6和 TGF-β1均明显表达。
然而与CHB患者相比，在ACLF进展及缓解阶段，TGF-β1 水平均明显降低， 造成ACLF患者体内原始CD4+T细胞向Th17转化较Treg增多。
患者体内这种相关细胞因子的改变可能引起原始CD4+T细胞向Th17细胞及Treg细胞分化的失衡造成免疫自身免疫伤害反应的增强及免疫抑制反应的减弱，从而造成肝脏细胞的损伤，导致ACLF的发生。
4、小结：
综上所述，ACLF的发生与机体的免疫机制有着十分密切的关系。慢性肝炎患者处于免疫耐受状态，某些因素如感染可以导致机体的免疫免疫耐受的打破，从而使得机体免疫防御及免疫损伤处于失衡状态，导致肝脏细胞的严重损伤。然而，由于ACLF病人所处的阶段不同、机体的免疫基础不同、病例资料及肝脏组织的难以获得，人体免疫功能复杂等原因，现今的研究多仅停留在对机体循环内或肝脏内免疫细胞的定量分析上，难以直接阐明其发生机理及更深层次的关联。另外，对于ACLF患者的定义及所处阶段也缺少更明确的一致的界定标准。因此，关于ACLF与机体免疫功能的关系还需要多中心合作的大样本的进一步研究。
参考文献
[1]Takeda K A S. Toll-like receptors in innate immunity[Z]. 200511-17.
[2]Takeda K A S. Microbial recognition by toll-like receptors[Z].
[3]陈煜， 时红波， 张帆， 等. TLR2、TLR4和TLR9在慢性重型肝炎患者及肝衰竭大鼠中的表达[J]. 世界华人消化杂志， 2010（3）：1320-1325.
[4]陈明泉， 施光峰， 李谦， 等. 慢性乙型肝炎患者外周血树突状细胞上Toll样受体的表达变化[J]. 中华传染病杂志， 2007（12）：719-722.