论文部分内容阅读
【中图分类号】R473.7 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2013)11-0137-01
化学治疗(简称化疗)是治疗恶性肿瘤的主要方法之一,化疗药物引起的神经毒性主要包括中枢神经系统毒性?周围神经系统毒性和感受器毒性3个方面,在临床实践中以周围神经毒性为多见?奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药,其疗效更好,毒性更低,抗癌谱更广[1],目前广泛应用于胃肠道肿瘤?头颈部肿瘤?卵巢癌?淋巴瘤等常见肿瘤的治疗中,应用前景较好[2]?但是,奥沙利铂的毒副作用常常限制患者的应用,尤其是其神经毒性性反应,严重时可影响肢体功能导致患者的生活质量下降,也是导致患者不能保证术后化疗顺利完成的主要原因之一[3]?因此,探讨化疗药物神经毒性的机制及其防治护理措施已成为肿瘤治疗和护理中的研究热点?本文就奥沙利铂的周围神经毒性的预防及护理进行综述?
1 周围神经毒性的分类
1.1 急性神经毒性
急性神经毒性在奥沙利铂低累积量时即可发生,发生率为85%—95%,表现为周围神经感觉麻痹或缺损,约12%伴功能障碍,约1%—2%发生急性喉痉挛(主要表现为主观感觉上的窒息感)?急性神经毒性常在用药几小时后发生,高峰期在用药后24-48h,一般不超过7d?临床症状表现为肢体末端或口周区感觉障碍(肢体末端麻木和疼痛?咽喉部感觉麻木?喉和颚的紧缩感?舌部感觉异常及语言障碍等)或/和感觉异常(蚁行感?异物感?针刺感等),伴或不伴痛性痉挛,遇冷刺激常会激发和加剧?其症状在治疗间歇期通常会减轻,具可逆性,但随治疗周期的增加而加重?
1.2 慢性累积神经毒性
慢性累积性神经毒性的发生率与奥沙利铂的累积剂量(D)密切相关:在D≥540mg/m2的患者中常见,当D达650~700 mg/m2时,10%的患者出现持续性症状,出现感觉神经症状并导致功能障碍,在D为780~850 mg/m2时为15%,但在D为ll70mg/m2时则高达50%?有报道使用不同的给药间隔和积累剂量,给药间隔时间越短,总剂量越大,神经毒性的严重性越高,但均为可逆的[4]?慢性累积性神经毒性表现为周围神经感觉麻痹?缺失?感觉共济失调及功能障碍,出现上下肢麻木?震荡感受降低?本体感受迟钝?精细分辨力减退,严重时可影响肢体功能,书写及扣钮等精细动作困难?其临床特点为感觉障碍持续不退,并随累积剂量的增加而加重,不会因冷刺激而被触发,但有报道在新辅助化疗后进行手术会使症状加重或恶化?症状一般在停药后会逐渐恢复,通常中位恢复期为15周[5],约40%的患者能够在6~8个月内完全恢复?
2 奥沙利铂周围神经毒性的机制
2.1 急性神经毒性的机制
急性神经毒性产生可能与一过性的钙依赖的钠通道功能失调有关,奥沙利铂中释放出的草酸鳌合了游离的钙离子,延缓了电压门控性钠通道的失活,导致钠离子内流增加,从而表现为周围神经的高敏感性与高兴奋性,这可以解释冷刺激诱发的急性神经毒性综合征中感觉过敏和痛性神经病?也有研究认为出现上述急性症状可能属于可逆性的神经膜功能反应现象,与注射过程中药物的血浆峰值(Cmax)相关[6]?目前临床上已经提出通过凋控钠离子通道的方法来预防急性神经毒性的发生,主要包括一些钠离子通道阻滞剂和钙剂?镁剂?
2.2 慢性神经毒性的机
奥沙利铂慢性累积性神经毒性的主要损伤部位为后根神经节(DGR),可能通过与后根神经节内神经元的某些蛋白的特殊位点结合,直接绑定转录因子影响rRNA的合成,使蛋白质合成障碍,核仁固缩,从而引发周围神经系统病变[7]?Donselli等通过对顺铂和奥沙利铂对成人神经纤维瘤细胞的神经毒性作用的比较研究发现,奥沙利铂毒性性质与顺铂相似,作用机制不仅包括DNA的损伤,而且包括参与细胞凋亡和细胞周期平衡的特殊分子调控?动物实验表明奥沙利铂可使小鼠脊髓背根中心神经元细胞核仁明显减小,神经传导速度减慢?
3 奥沙利铂神经毒性预防3.1 一般方法:包括延长奥沙利铂的输注时间(2~6 h),在输注奥沙利铂期间及后数小时之内避免接触冷刺激(避免饮食冷物?呼吸较冷的空气?接触冷物)等,以免诱发?加重毒性症状?尝试“停止—继续”给药战略,即采用FOLFOX 7方案6周期,后予以简化的De–Gramont方案12周期,然后再引入FOLFOX 7方案?此法可提高患者发生神经毒性的累积剂量的阈值,而且疗效不受影响?3.2 药物预防3.2.1 钠离子通道阻滞剂:奥沙利铂诱发的急性神经病变与瞬间Na+通道改变有关,多项研究已证实钠离子通道阻滞剂可以减轻其毒性作用?卡马西平主要应用于癜痫的治疗,具有阻断钠离子通道的作用,在大量临床研究中发现卡马西平能够改善奥沙利铂导致的周围感觉神經病变?3.2.2 钙剂:钙离子能改变电压依赖性钠离子通道的特性,增加细胞内钙离子的浓度,影响细胞膜的超极化,促进钠离子通道的关闭?Gamelin等用奥沙利铂治疗前和治疗后予患者应用葡萄糖酸钙和硫酸镁作为草酸盐螯合剂,结果提示钙镁合剂能减小奥沙利铂急性神经毒性症状的发生率和强度,而且延缓累积性神经病变发生?3.2.3 镁剂:在临床上硫酸镁用于妊高征有预防和控制子痫发作的作用,能抑制中枢神经系统的突触传递,并能抑制神经纤维的应激性,硫酸镁还能使镁依赖的ATP酶恢复功能有利于钠泵的运转?郑宇等用奥沙利铂治疗前输入硫酸镁,结果感觉神经毒性总发生率13.6%,与对照组有明显差异?初步临床实验表明,用镁剂联合奥沙利铂可有效地降低神经毒性的发生率?3.2.4 还原型谷胱甘肽:还原型谷胱甘肽在预防铂类制剂诱发的周围神经病变中占有重要地位?Cascinu等在谷胱甘肽预防奥沙利铂神经毒性的临床研究中发现,应用奥沙利铂之前给予谷胱甘肽1 500 mg/m2,当奥沙利铂的累积剂量达到800 mg/m2以上时,治疗组与对照组的周围神经病变发生率存在显著差异?陈庆丰等回顾分析了70例应用奥沙利铂经动脉插管化疗治疗用还原型谷胱甘肽预防神经毒性,结果发现奥沙利铂神经毒性的发生率为13.64%,与对照组46.15%有明显差异?3.2.5 三磷酸胞苷二钠:三磷酸胞苷二钠是核苷酸类药物,参与神经细胞内磷脂和蛋白质的合成和代谢?可支持神经细胞活性,加速神经细胞结构和功能的恢复,延长细胞的生存时间?杨渤彦等在应用奥沙利铂治疗前应用三磷酸胞苷二钠,结果与对照组相比神经毒性的发生明显减少;对照组中继续原方案化疗患者在第4周期开始使用三磷酸胞苷二钠,其神经毒性并没有随奥沙利铂累积剂量的增加而增加或加重,发生率反而显著下降,程度明显减轻?说明三磷酸胞苷二钠对草酸铂的神经毒性有明显的预防和治疗作用?
4 小结
奥沙利铂对骨髓抑制轻,胃肠道反应小,最主要的不良反应是外周神经毒性反应,其特点的手足或口周感觉异常,注射部位肌肉疼痛,遇冷加重,通过控制补液速度?防寒保暖等能使神经毒性反应减轻?奥沙利铂神经毒性的预防尚无特效方法,遇冷则症状加重?因此护理上要重视病人的防寒保暖,化疗前?中?后要向病人不断强调保暖的重要性,引导病人主动落实各项保暖措施?用药护士要经常巡视观察病人,发现异常及时处理?
参考文献
[1] 曲卓慧,孟春,王耀辉.奥沙利铂神经毒性的机制及防治方法[J].中国全科医学,2008,11(2):139-141.
[2] 祝敬燕,徐怀安,杜忠海.奥沙利铂神经毒性防治研究进展[J].肿瘤基础与临床,2008,21(2):177-179.
[3] 张丽志,薛凤霞.化疗对妇科恶性肿瘤患者生存质量的影响[J].中国实用妇科与产科杂志,2008,24(7):499.
[4] 梁昱.抗肿瘤化疗药物所致的神经毒性的研究进展[J].临床内科杂志,2006,23(6):430-432.
[5] 王莉,王林,秦淑逵.奥沙利铂神经毒性处理及预防研究进展[J].医学综述,2006,12(8):490-492.
[6] 娄彦妮,贾立群.奥沙利铂周围神经毒性的发生机制与防治[J].中日友好医学院学报,2008,21(4):250-252.
[7] 常红霞,王爱红.奥沙利铂致周围神经毒性的临床观察[J].山西医药杂志,2008,37(9):819-820.
化学治疗(简称化疗)是治疗恶性肿瘤的主要方法之一,化疗药物引起的神经毒性主要包括中枢神经系统毒性?周围神经系统毒性和感受器毒性3个方面,在临床实践中以周围神经毒性为多见?奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药,其疗效更好,毒性更低,抗癌谱更广[1],目前广泛应用于胃肠道肿瘤?头颈部肿瘤?卵巢癌?淋巴瘤等常见肿瘤的治疗中,应用前景较好[2]?但是,奥沙利铂的毒副作用常常限制患者的应用,尤其是其神经毒性性反应,严重时可影响肢体功能导致患者的生活质量下降,也是导致患者不能保证术后化疗顺利完成的主要原因之一[3]?因此,探讨化疗药物神经毒性的机制及其防治护理措施已成为肿瘤治疗和护理中的研究热点?本文就奥沙利铂的周围神经毒性的预防及护理进行综述?
1 周围神经毒性的分类
1.1 急性神经毒性
急性神经毒性在奥沙利铂低累积量时即可发生,发生率为85%—95%,表现为周围神经感觉麻痹或缺损,约12%伴功能障碍,约1%—2%发生急性喉痉挛(主要表现为主观感觉上的窒息感)?急性神经毒性常在用药几小时后发生,高峰期在用药后24-48h,一般不超过7d?临床症状表现为肢体末端或口周区感觉障碍(肢体末端麻木和疼痛?咽喉部感觉麻木?喉和颚的紧缩感?舌部感觉异常及语言障碍等)或/和感觉异常(蚁行感?异物感?针刺感等),伴或不伴痛性痉挛,遇冷刺激常会激发和加剧?其症状在治疗间歇期通常会减轻,具可逆性,但随治疗周期的增加而加重?
1.2 慢性累积神经毒性
慢性累积性神经毒性的发生率与奥沙利铂的累积剂量(D)密切相关:在D≥540mg/m2的患者中常见,当D达650~700 mg/m2时,10%的患者出现持续性症状,出现感觉神经症状并导致功能障碍,在D为780~850 mg/m2时为15%,但在D为ll70mg/m2时则高达50%?有报道使用不同的给药间隔和积累剂量,给药间隔时间越短,总剂量越大,神经毒性的严重性越高,但均为可逆的[4]?慢性累积性神经毒性表现为周围神经感觉麻痹?缺失?感觉共济失调及功能障碍,出现上下肢麻木?震荡感受降低?本体感受迟钝?精细分辨力减退,严重时可影响肢体功能,书写及扣钮等精细动作困难?其临床特点为感觉障碍持续不退,并随累积剂量的增加而加重,不会因冷刺激而被触发,但有报道在新辅助化疗后进行手术会使症状加重或恶化?症状一般在停药后会逐渐恢复,通常中位恢复期为15周[5],约40%的患者能够在6~8个月内完全恢复?
2 奥沙利铂周围神经毒性的机制
2.1 急性神经毒性的机制
急性神经毒性产生可能与一过性的钙依赖的钠通道功能失调有关,奥沙利铂中释放出的草酸鳌合了游离的钙离子,延缓了电压门控性钠通道的失活,导致钠离子内流增加,从而表现为周围神经的高敏感性与高兴奋性,这可以解释冷刺激诱发的急性神经毒性综合征中感觉过敏和痛性神经病?也有研究认为出现上述急性症状可能属于可逆性的神经膜功能反应现象,与注射过程中药物的血浆峰值(Cmax)相关[6]?目前临床上已经提出通过凋控钠离子通道的方法来预防急性神经毒性的发生,主要包括一些钠离子通道阻滞剂和钙剂?镁剂?
2.2 慢性神经毒性的机
奥沙利铂慢性累积性神经毒性的主要损伤部位为后根神经节(DGR),可能通过与后根神经节内神经元的某些蛋白的特殊位点结合,直接绑定转录因子影响rRNA的合成,使蛋白质合成障碍,核仁固缩,从而引发周围神经系统病变[7]?Donselli等通过对顺铂和奥沙利铂对成人神经纤维瘤细胞的神经毒性作用的比较研究发现,奥沙利铂毒性性质与顺铂相似,作用机制不仅包括DNA的损伤,而且包括参与细胞凋亡和细胞周期平衡的特殊分子调控?动物实验表明奥沙利铂可使小鼠脊髓背根中心神经元细胞核仁明显减小,神经传导速度减慢?
3 奥沙利铂神经毒性预防3.1 一般方法:包括延长奥沙利铂的输注时间(2~6 h),在输注奥沙利铂期间及后数小时之内避免接触冷刺激(避免饮食冷物?呼吸较冷的空气?接触冷物)等,以免诱发?加重毒性症状?尝试“停止—继续”给药战略,即采用FOLFOX 7方案6周期,后予以简化的De–Gramont方案12周期,然后再引入FOLFOX 7方案?此法可提高患者发生神经毒性的累积剂量的阈值,而且疗效不受影响?3.2 药物预防3.2.1 钠离子通道阻滞剂:奥沙利铂诱发的急性神经病变与瞬间Na+通道改变有关,多项研究已证实钠离子通道阻滞剂可以减轻其毒性作用?卡马西平主要应用于癜痫的治疗,具有阻断钠离子通道的作用,在大量临床研究中发现卡马西平能够改善奥沙利铂导致的周围感觉神經病变?3.2.2 钙剂:钙离子能改变电压依赖性钠离子通道的特性,增加细胞内钙离子的浓度,影响细胞膜的超极化,促进钠离子通道的关闭?Gamelin等用奥沙利铂治疗前和治疗后予患者应用葡萄糖酸钙和硫酸镁作为草酸盐螯合剂,结果提示钙镁合剂能减小奥沙利铂急性神经毒性症状的发生率和强度,而且延缓累积性神经病变发生?3.2.3 镁剂:在临床上硫酸镁用于妊高征有预防和控制子痫发作的作用,能抑制中枢神经系统的突触传递,并能抑制神经纤维的应激性,硫酸镁还能使镁依赖的ATP酶恢复功能有利于钠泵的运转?郑宇等用奥沙利铂治疗前输入硫酸镁,结果感觉神经毒性总发生率13.6%,与对照组有明显差异?初步临床实验表明,用镁剂联合奥沙利铂可有效地降低神经毒性的发生率?3.2.4 还原型谷胱甘肽:还原型谷胱甘肽在预防铂类制剂诱发的周围神经病变中占有重要地位?Cascinu等在谷胱甘肽预防奥沙利铂神经毒性的临床研究中发现,应用奥沙利铂之前给予谷胱甘肽1 500 mg/m2,当奥沙利铂的累积剂量达到800 mg/m2以上时,治疗组与对照组的周围神经病变发生率存在显著差异?陈庆丰等回顾分析了70例应用奥沙利铂经动脉插管化疗治疗用还原型谷胱甘肽预防神经毒性,结果发现奥沙利铂神经毒性的发生率为13.64%,与对照组46.15%有明显差异?3.2.5 三磷酸胞苷二钠:三磷酸胞苷二钠是核苷酸类药物,参与神经细胞内磷脂和蛋白质的合成和代谢?可支持神经细胞活性,加速神经细胞结构和功能的恢复,延长细胞的生存时间?杨渤彦等在应用奥沙利铂治疗前应用三磷酸胞苷二钠,结果与对照组相比神经毒性的发生明显减少;对照组中继续原方案化疗患者在第4周期开始使用三磷酸胞苷二钠,其神经毒性并没有随奥沙利铂累积剂量的增加而增加或加重,发生率反而显著下降,程度明显减轻?说明三磷酸胞苷二钠对草酸铂的神经毒性有明显的预防和治疗作用?
4 小结
奥沙利铂对骨髓抑制轻,胃肠道反应小,最主要的不良反应是外周神经毒性反应,其特点的手足或口周感觉异常,注射部位肌肉疼痛,遇冷加重,通过控制补液速度?防寒保暖等能使神经毒性反应减轻?奥沙利铂神经毒性的预防尚无特效方法,遇冷则症状加重?因此护理上要重视病人的防寒保暖,化疗前?中?后要向病人不断强调保暖的重要性,引导病人主动落实各项保暖措施?用药护士要经常巡视观察病人,发现异常及时处理?
参考文献
[1] 曲卓慧,孟春,王耀辉.奥沙利铂神经毒性的机制及防治方法[J].中国全科医学,2008,11(2):139-141.
[2] 祝敬燕,徐怀安,杜忠海.奥沙利铂神经毒性防治研究进展[J].肿瘤基础与临床,2008,21(2):177-179.
[3] 张丽志,薛凤霞.化疗对妇科恶性肿瘤患者生存质量的影响[J].中国实用妇科与产科杂志,2008,24(7):499.
[4] 梁昱.抗肿瘤化疗药物所致的神经毒性的研究进展[J].临床内科杂志,2006,23(6):430-432.
[5] 王莉,王林,秦淑逵.奥沙利铂神经毒性处理及预防研究进展[J].医学综述,2006,12(8):490-492.
[6] 娄彦妮,贾立群.奥沙利铂周围神经毒性的发生机制与防治[J].中日友好医学院学报,2008,21(4):250-252.
[7] 常红霞,王爱红.奥沙利铂致周围神经毒性的临床观察[J].山西医药杂志,2008,37(9):819-820.