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【摘要】多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统白质脱髓鞘为主要病理改变的自身免疫性疾病。和大多数自身免疫性疾病相似，女性比男性更易摧患本病。但是，现有临床证据却显示，女性患者的病情进展慢于男性患者，较晚致残，临床结局相对较好。考虑到妊娠期女性体内雌激素和孕酮水平的显著升高，研究者推测这两种激素在MS的发生和进展过程中发挥了一定的调节作用。由此，围绕雌激素和孕酮对于中枢神经系统脱髓鞘病变的神经保护机制和临床治疗价值展开了一系列研究，本文试对此作一综述。
【关健词】多发性硬化；雌激素；孕酮
【中图分类号】R-1 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2016）02-0157-02
性腺和肾上腺是性激素的主要合成器官，但早在半个世纪前就有研究者發现，哺乳动物脑部多个区域的不同类型的细胞也具有从头合成雌激素和孕酮的功能，并且终生广泛分布各类雌激素受体（ER）和孕酮受体（PR），提示这两种激素可能参与中枢神经系统的功能调节。比如，研究表明，在神经系统发育过程中，雌激素和孕酮参与调节神经元的分化、突触形成和神经环路构建。而越来越多的证据显示，这两种激素具有重要的神经保护作用。
通过调节细胞器和亚细胞结构如线粒体、溶酶体和炎性体的微结构与功能，雌激素和孕酮能够直接调节神经元的生理功能，保护神经元免受氧化应激和神经毒性介质的损伤。另一方面，它们能通过影响神经胶质细胞和脑内及外周免疫细胞的功能而发挥间接作用。值得注意的是，证据显示雌激素和孕酮参与调节神经免疫，具有减弱神经炎症反应的功能。雌激素和孕酮与MS的发病机制密切相关，是本文论述的重点。
一，雌激素和孕酮对多发性硬化的神经保护作用
MS的详细发病机制目前尚未完全明确，但主流观点认为其核心环节是分子模拟机制诱导下机体以中枢神经系统髓鞘为自身抗原发起的免疫攻击。炎症反应导致少突胶质细胞损伤与死亡，引起脱髓鞘病变，并最终造成轴索损伤。雌激素和孕酮能够调节神经免疫、减轻髓鞘损伤并促进修复，因此在MS的发生发展过程中具有神经保护作用。对此，许多细胞学试验和动物模型试验都给出了证据支持，尤其是借助MS的经典动物模型一一实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型，研究者发现，给予雌激素和/或孕酮，能推迟动物发病时间，降低症状评分，提示了这两种激素的潜在治疗价值。
一系列EAE动物模型研究结果证实，雌激素能通过调节神经免疫过程而减轻MS的病理生理变化。雌激素处理能降低Thl淋巴细胞的促炎性细胞因子生成量，抑制其表达Thl特异性基质金属蛋白酶MMP-9，而MMP-9具有促进外周炎症细胞穿越血脑屏障向中枢神经系统迁移的重要作用，伴随着上述变化的是中枢神经系统内T细胞和单核细胞浸润量的减少，提示雌激素能够抑制外周炎症细胞向中枢神经系统转移。但对T细胞缺陷EAE小鼠的相关研究表明，外周血来源的T细胞未必是雌激素调节神经免疫的直接作用对象，其他雌激素敏感的非淋巴细胞也可能参与了这一过程。比如，雌激素能直接作用于巨噬细胞而调节其释放炎症介质和细胞因子，并且这一作用具有双向性，雌激素的短期应用能减少巨噬细胞的炎症介质释放，而长期使用却产生截然相反的效应。雌激素也能调节星形胶质细胞释放细胞因子、趋化因子和前列腺素等神经免疫反应，并且通过星形胶质细胞间接地影响T细胞的功能。还有研究发现雌三醇能促进耐受性树突状细胞的生成，从而抑制EAE小鼠的自身免疫反应。
二，雌激素和孕酮对多发性硬化的髓鞘保护作用
中枢神经纤维的脱髓鞘变化是MS的主要病理特征。髓鞘损伤导致神经信号跳跃式传导功能的破坏，还使裸露的轴索更易受到环境应激因素的伤害，进一步导致轴索和神经元的损伤。而髓鞘再生则能保全轴索一髓鞘单元的完整性，修复由于脱髓鞘而受损的轴索传导功能。约80%的MS早期呈现复发一缓解的临床特点，正是脱髓鞘病灶不断被修复、髓鞘再生的结果，但随着病程的延长，髓鞘再生速度逐渐减慢，病灶难以完全修复，从而导致临床症状进行性加重。髓鞘再生速度存在较大个体差异，并且似乎和性别及发病年龄无明显相关。髓鞘再生的步骤主要包括少突胶质祖细胞（OPCs）的增殖、向脱髓鞘轴索迁移、分化和最终与轴索相互作用。在脱髓鞘早期就被激活并启动相应的修复反应，但又在活跃的脱髓鞘过程中不断被消耗，因此病灶对OPCs的需求源源不断，难以满足。若干研究发现，无论在成熟少突胶质细胞还是其祖细胞上，均有雌激素受体和孕酮受体的表达，提示这两种激素能够直接与之相作用。进一步，研究者发现，雌激素能预防少突胶质细胞死亡，减轻髓鞘损伤，而孕酮则能促进已损伤髓鞘的修复。
三，雌激素和孕酮治疗多发性硬化的临床研究
尽管细胞学和动物模型研究提供了丰富的证据，有关雌激素和孕酮在MS中的治疗价值的临床研究却较相对稀缺。研究者发现，患病后至少妊娠1次的女性，从发病到残疾的平均时间为18.6年，而患病后未妊娠的女性，病情进展为残疾的平均时间仅为12.5年，提示妊娠能够推迟MS疾病进展。对女性生理周期和MS症状变化的关系的若干调查研究发现，约40%-50%的女性患者在绝经前后出现MS症状的恶化，而75%接受激素替代治疗的女性报告了症状的改善。
至于口服避孕药能否在一定程度上改善MS症状，目前尚缺乏有力证据。一项调查发现7名常规服用避孕药的MS患者在停用避孕药期间出现肤体无力、麻木等症状的加重。但该调查样本偏小，说服力不足。而其他相关调查结果似乎并不支持这一结果。此外，在一项大样本前瞻性调查中，研究者发现口服避孕药对于MS的患病风险无明显影响。
总结
雌激素和孕酮在调节神经免疫和保护中枢神经系统髓鞘完整性中发挥的作用已得到大量细胞学实验和动物模型试验结果的支持，提示这两种激素用于治疗多发性硬化的潜在价值。目前相关临床试验虽然数量较少，但是为女性MS患者治疗方法的进一步改善进行了有益的探索。
参考文献：
[1]杨帆.疏肝健脾固髓方治疗多发性硬化的临床及机制的初步研究[D].中国中医科学院2013
【关健词】多发性硬化；雌激素；孕酮
【中图分类号】R-1 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2016）02-0157-02
性腺和肾上腺是性激素的主要合成器官，但早在半个世纪前就有研究者發现，哺乳动物脑部多个区域的不同类型的细胞也具有从头合成雌激素和孕酮的功能，并且终生广泛分布各类雌激素受体（ER）和孕酮受体（PR），提示这两种激素可能参与中枢神经系统的功能调节。比如，研究表明，在神经系统发育过程中，雌激素和孕酮参与调节神经元的分化、突触形成和神经环路构建。而越来越多的证据显示，这两种激素具有重要的神经保护作用。
通过调节细胞器和亚细胞结构如线粒体、溶酶体和炎性体的微结构与功能，雌激素和孕酮能够直接调节神经元的生理功能，保护神经元免受氧化应激和神经毒性介质的损伤。另一方面，它们能通过影响神经胶质细胞和脑内及外周免疫细胞的功能而发挥间接作用。值得注意的是，证据显示雌激素和孕酮参与调节神经免疫，具有减弱神经炎症反应的功能。雌激素和孕酮与MS的发病机制密切相关，是本文论述的重点。
一，雌激素和孕酮对多发性硬化的神经保护作用
MS的详细发病机制目前尚未完全明确，但主流观点认为其核心环节是分子模拟机制诱导下机体以中枢神经系统髓鞘为自身抗原发起的免疫攻击。炎症反应导致少突胶质细胞损伤与死亡，引起脱髓鞘病变，并最终造成轴索损伤。雌激素和孕酮能够调节神经免疫、减轻髓鞘损伤并促进修复，因此在MS的发生发展过程中具有神经保护作用。对此，许多细胞学试验和动物模型试验都给出了证据支持，尤其是借助MS的经典动物模型一一实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型，研究者发现，给予雌激素和/或孕酮，能推迟动物发病时间，降低症状评分，提示了这两种激素的潜在治疗价值。
一系列EAE动物模型研究结果证实，雌激素能通过调节神经免疫过程而减轻MS的病理生理变化。雌激素处理能降低Thl淋巴细胞的促炎性细胞因子生成量，抑制其表达Thl特异性基质金属蛋白酶MMP-9，而MMP-9具有促进外周炎症细胞穿越血脑屏障向中枢神经系统迁移的重要作用，伴随着上述变化的是中枢神经系统内T细胞和单核细胞浸润量的减少，提示雌激素能够抑制外周炎症细胞向中枢神经系统转移。但对T细胞缺陷EAE小鼠的相关研究表明，外周血来源的T细胞未必是雌激素调节神经免疫的直接作用对象，其他雌激素敏感的非淋巴细胞也可能参与了这一过程。比如，雌激素能直接作用于巨噬细胞而调节其释放炎症介质和细胞因子，并且这一作用具有双向性，雌激素的短期应用能减少巨噬细胞的炎症介质释放，而长期使用却产生截然相反的效应。雌激素也能调节星形胶质细胞释放细胞因子、趋化因子和前列腺素等神经免疫反应，并且通过星形胶质细胞间接地影响T细胞的功能。还有研究发现雌三醇能促进耐受性树突状细胞的生成，从而抑制EAE小鼠的自身免疫反应。
二，雌激素和孕酮对多发性硬化的髓鞘保护作用
中枢神经纤维的脱髓鞘变化是MS的主要病理特征。髓鞘损伤导致神经信号跳跃式传导功能的破坏，还使裸露的轴索更易受到环境应激因素的伤害，进一步导致轴索和神经元的损伤。而髓鞘再生则能保全轴索一髓鞘单元的完整性，修复由于脱髓鞘而受损的轴索传导功能。约80%的MS早期呈现复发一缓解的临床特点，正是脱髓鞘病灶不断被修复、髓鞘再生的结果，但随着病程的延长，髓鞘再生速度逐渐减慢，病灶难以完全修复，从而导致临床症状进行性加重。髓鞘再生速度存在较大个体差异，并且似乎和性别及发病年龄无明显相关。髓鞘再生的步骤主要包括少突胶质祖细胞（OPCs）的增殖、向脱髓鞘轴索迁移、分化和最终与轴索相互作用。在脱髓鞘早期就被激活并启动相应的修复反应，但又在活跃的脱髓鞘过程中不断被消耗，因此病灶对OPCs的需求源源不断，难以满足。若干研究发现，无论在成熟少突胶质细胞还是其祖细胞上，均有雌激素受体和孕酮受体的表达，提示这两种激素能够直接与之相作用。进一步，研究者发现，雌激素能预防少突胶质细胞死亡，减轻髓鞘损伤，而孕酮则能促进已损伤髓鞘的修复。
三，雌激素和孕酮治疗多发性硬化的临床研究
尽管细胞学和动物模型研究提供了丰富的证据，有关雌激素和孕酮在MS中的治疗价值的临床研究却较相对稀缺。研究者发现，患病后至少妊娠1次的女性，从发病到残疾的平均时间为18.6年，而患病后未妊娠的女性，病情进展为残疾的平均时间仅为12.5年，提示妊娠能够推迟MS疾病进展。对女性生理周期和MS症状变化的关系的若干调查研究发现，约40%-50%的女性患者在绝经前后出现MS症状的恶化，而75%接受激素替代治疗的女性报告了症状的改善。
至于口服避孕药能否在一定程度上改善MS症状，目前尚缺乏有力证据。一项调查发现7名常规服用避孕药的MS患者在停用避孕药期间出现肤体无力、麻木等症状的加重。但该调查样本偏小，说服力不足。而其他相关调查结果似乎并不支持这一结果。此外，在一项大样本前瞻性调查中，研究者发现口服避孕药对于MS的患病风险无明显影响。
总结
雌激素和孕酮在调节神经免疫和保护中枢神经系统髓鞘完整性中发挥的作用已得到大量细胞学实验和动物模型试验结果的支持，提示这两种激素用于治疗多发性硬化的潜在价值。目前相关临床试验虽然数量较少，但是为女性MS患者治疗方法的进一步改善进行了有益的探索。
参考文献：
[1]杨帆.疏肝健脾固髓方治疗多发性硬化的临床及机制的初步研究[D].中国中医科学院2013