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摘要：近年来，姜黄素在抗肿瘤增殖和转移中的作用及其机制得到了国内外大量学者的关注。研究发现其可通过抑制血管生成、下调MMPs蛋白表達以及抑制NF-κB、TGF-β1、Wnt-β-catenin等信号通路来抑制肿瘤的增值与转移。但缺少对这方面的系统性的总结。本对姜黄素抗肿瘤增殖和转移的相关机制进行综述，希望为姜黄素在抗肿瘤方面的研究提供新思路。
关键词：姜黄素;姜黄素衍生物;肿瘤;增殖与转移;相关机制
【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）05-079-02
近年来，肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，已经严重威胁到人类的生命和健康。然而，大多数癌症的死亡是由转移形成的继发性肿瘤引起的而非原发肿瘤。研究显示，在肿瘤患者中只有不到10%的人死于原位肿瘤，约有90%患者死于肿瘤的转移[1]。大量关于姜黄素的抗肿瘤作用及机制研究证明，姜黄素能够有效抑制多种肿瘤细胞的增殖和转移，且具有毒副作用小的优点，已被美国国立肿瘤研究所列为第3代癌化学预防药物[1]。本文对姜黄素抑制肿瘤增殖与转移的相关机制进行综述，以期为肿瘤转移治疗提供新的思路。
1 抑制血管生成
恶性实体肿瘤发生、发展、复发和转移均离不开血管生成。肿瘤血管生成由多种细胞参与并受多种细胞因子的动态调节。肿瘤生长时，血管生成促进因子被激活，促使血管大量生成。因此，可通过抑制血管新生达到抑制肿瘤增殖和转移的目的。在促进恶性肿瘤血管生成的诸多因素中，血管内皮细胞生长因子（VEGF）与血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）构成的信号通路发挥着不可替代的作用，阻断该信号通路已成为肿瘤抗血管治疗的主要方法之一[2]。有研究证明，姜黄素可阻断VEGF/VEGFR信号传导，从而有效抑制血管生成。徐步远等[3]发现皮下接种Lewis肺癌细胞的小鼠，给予姜黄素治疗后肿瘤体积与质量明显减少，且VEGF的表达显著减少，血管生成抑制素（endostatin）蛋白的表达明显增加。王智杰等[4]发现姜黄素能抑制VEGF对HaCaT细胞的促增殖作用，促进HaCaT细胞凋亡。此外，研究证明姜黄素能通过下调宫颈癌细胞中的VEGF-C和VEGFR-3蛋白的表达来抑制其血管生成和淋巴转移[5]。因此，姜黄素抑制肿瘤细胞转移到其他组织或器官的作用，可能与其下调VEGF蛋白表达，或上调Endostain蛋白表达，从而减少血管生成有关。
2 减少细胞外基质和基底膜的降解
肿瘤细胞在侵袭与转移的过程中，必须穿过许多细胞屏障，如基底膜和细胞外基质，而基质金属蛋白酶（MMPs）可以特异性地降解基底膜和细胞外基质的主要成分，并通过调节细胞黏附，参与肿瘤在体内的转移和扩散[6]。因此，许多肿瘤会表达出高水平的MMPs。研究发现经姜黄素处理的肝癌HepG2细胞和肺癌细胞中的MMP-2、MMP-9蛋白表达均减少[7]，且姜黄素可通过抑制MMP-9蛋白的表达，降低乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖与侵袭并诱导其凋亡[6]。因此，姜黄素可通过抑制癌细胞中MMPs的表达，减少基底膜和细胞外基质的降解，从而抑制肿瘤细胞向其他组织和器官转移。
3 抑制NF-κB信号通路
在绝大多数正常细胞中NF-κB介导的信号通路处于静息状态，而在肿瘤细胞中NF-κB持续激活，调控肿瘤细胞的无限增殖、侵袭和转移等过程。肿瘤细胞中的NF-κB信号通路异常激活时，可通过促进肿瘤血管生成，诱导细胞外基质的降解，抑制细胞凋亡，进而促使肿瘤细胞无限增殖和扩散。因此，NF-κB抑制剂的研发成为了人类治疗肿瘤的重要方向。研究发现姜黄素能通过抑制NF-κB信号通路的激活，显著抑制乳腺癌细胞的上皮-间充质转化（EMT）和人肝癌HepG2细胞的增殖[8，9]。NF-κB处于整个癌症发生、发展、转移的上游通路，调节肿瘤发生与发展的多各环节，抑制NF-κB的激活在肿瘤治疗中起着至关重要的作用。
4 抑制转化生长因子β1（TGF-β1）信号通路
所有的生物体都含有上皮细胞和间质细胞，许多情况下两种细胞会通过相互转换以完成特定的生物活动。越来越多的研究显示，EMT的功能在一些肿瘤细胞浸润和转移过程中起到关键作用，而TGF-β1被认为是诱导EMT的经典途径，TGF-β携带的信号通过Smad蛋白传导至细胞核。研究发现姜黄素能够通过下调Smad2，抑制TGF-β诱导肝癌[10]、胶质瘤细胞U87[11]的EMT，从而抑制肿瘤细胞的转移。
5 抑制Wnt-β-catenin信号通路
大量研究发现，肿瘤细胞的发生、发展、侵袭和转移与Wnt-β-catenin的异常表达和激活有关。其中Wnt是与肿瘤细胞生长分化相关的一类分泌型糖蛋白;β-catenin是一种与肿瘤增殖和转移相关的多功能蛋白质，是Wnt信号通路中最为关键的通道传递分子，受到Wnt通路的调控[12]。与NF-κB相似，Wnt信号通路通常在正常成熟的细胞中处于关闭状态，而在肿瘤细胞中则表现为持续激活。Wnt信号通路的持续激活会抑制β-catenin的降解，从而使细胞内游离的β-catenin增加，导致与肿瘤增殖转移相关基因的异常表达[13]。已有研究证实，姜黄素可通过抑制Wnt-β-catenin信号通路的激活来抑制髓母细胞瘤的增殖和血管生成，抑制人胰腺癌SW1990细胞的增殖以及结肠癌细胞的EMT[12-15]。
综上，姜黄素抑制肿瘤细胞的增殖与转移的其作用机制可能与抑制血管生成;下调MMPs蛋白表达，减少细胞外基质和基底膜降解;以及抑制NF-κB、TGF-β1、Wnt-β-catenin等信号通路的激活有关。
但目前对于姜黄素的研究大部分都集中在对体外培养的肿瘤细胞的作用研究，仅有的少数体内研究的肿瘤模型多数皮下接种，缺乏原位接种的肿瘤模型以及临床试验研究，并且目前对于其作用机制的认识尚不全面，还需要进一步的深入研究，才能充分发挥其药理作用。 参考文献
[1] Sleeboom JJF， Eslami Amirabadi H， Nair P， et al. Metastasis incontext： modeling the tumor microenvironment with cancer-on-a-chip approaches[J]. Dis Model Mech， 2018;11（3）：dmm033100.
[2] 陈东，冯林森，王羽丰.VEGF/VEGFR2信号通路调控机制的研究进展[J].癌症进展，2019;17（07）：748-775.
[3] 徐步远，潘显阁，陈崇别，等.姜黄素对Lewis肺癌小鼠血管内皮成长因子和endostatin表达的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2017;22（2）：151-154.
[4] 王智杰，王磊，郑益志.姜黄素对HaCaT细胞增殖、凋亡及KLF6/p21蛋白表达的影响[J].浙江中西医结合杂志，2019;29（05）：357-360.
[5] 刘冬菊，赵秋生，姚宇.姜黄素对宫颈癌裸鼠移植瘤淋巴管生成及淋巴转移的影响[J].现代肿瘤医学， 2015;23（19）：2712-2715.
[6] 亓小改，韓翔，郝娟芝，等.姜黄素抑制乳腺癌细胞增殖与侵袭机制探讨[J].中华肿瘤防治杂志， 2018;25（17）：17-22.
[7] 崔琦，董延娥，霍云龙，等.姜黄素对肝癌HepG2细胞增殖和侵袭转移的影响及相关机制[J].解剖科学进展，2019;25（4）：364-367.
[8] 吉鸿，卢桂芳，单涛，等.姜黄素通过NF-kB-Snail信号通路抑制LPS诱导的乳腺癌细胞上皮问质化[J].西安交通大学学报：医学版，2014;35（3）：399-404.
[9] 左清平，张顺芝，刘世坤.姜黄素抑制NF-κB信号对人肝癌HepG2细胞株增殖的影响[J].中南药学，2015;13（04）：348-351.
[10] 刘卉芳.姜黄素抑制TGFβ诱导肝癌EMT的分子机制研究[D].南华大学，2017.
[11] 唐泽，蒋世双，王念，等.姜黄素对人胶质瘤细胞U87增殖的抑制作用及其机制[J].中国生物制品学杂志，2016;29（12）：1289-1293.
[12] 高敏娜.Curcumin通过Wnt/β-catenin通路抑制髓母细胞瘤血管生成的分子机制研究[D].重庆医科大学，2017.
[13] 段然，崔晓兰，时宇静.姜黄素对脑胶质瘤细胞生物学行为抑制作用及其与Wnt/β-catenin信号通路的关系[J].当代医学，2019;25（32）：27-30.
[14] 宋魏，崔云，张建波，等.姜黄素对人胰腺癌细胞增殖抑制作用及对Wnt信号通路的影响[J].世界中医药， 2018;13（05）：1226-1228.
[15] 陈海滔，徐超，姚庆华.姜黄素通过调节Wnt/β-catenin信号通路抑制结肠癌细胞上皮间质转化[J].肿瘤学杂志，2017;23（01）：35-39.
1.西南医科大学附属中医医院，四川，泸州，646000;2.西南医科大学附属医院，四川，泸州646000
关键词：姜黄素;姜黄素衍生物;肿瘤;增殖与转移;相关机制
【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）05-079-02
近年来，肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，已经严重威胁到人类的生命和健康。然而，大多数癌症的死亡是由转移形成的继发性肿瘤引起的而非原发肿瘤。研究显示，在肿瘤患者中只有不到10%的人死于原位肿瘤，约有90%患者死于肿瘤的转移[1]。大量关于姜黄素的抗肿瘤作用及机制研究证明，姜黄素能够有效抑制多种肿瘤细胞的增殖和转移，且具有毒副作用小的优点，已被美国国立肿瘤研究所列为第3代癌化学预防药物[1]。本文对姜黄素抑制肿瘤增殖与转移的相关机制进行综述，以期为肿瘤转移治疗提供新的思路。
1 抑制血管生成
恶性实体肿瘤发生、发展、复发和转移均离不开血管生成。肿瘤血管生成由多种细胞参与并受多种细胞因子的动态调节。肿瘤生长时，血管生成促进因子被激活，促使血管大量生成。因此，可通过抑制血管新生达到抑制肿瘤增殖和转移的目的。在促进恶性肿瘤血管生成的诸多因素中，血管内皮细胞生长因子（VEGF）与血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）构成的信号通路发挥着不可替代的作用，阻断该信号通路已成为肿瘤抗血管治疗的主要方法之一[2]。有研究证明，姜黄素可阻断VEGF/VEGFR信号传导，从而有效抑制血管生成。徐步远等[3]发现皮下接种Lewis肺癌细胞的小鼠，给予姜黄素治疗后肿瘤体积与质量明显减少，且VEGF的表达显著减少，血管生成抑制素（endostatin）蛋白的表达明显增加。王智杰等[4]发现姜黄素能抑制VEGF对HaCaT细胞的促增殖作用，促进HaCaT细胞凋亡。此外，研究证明姜黄素能通过下调宫颈癌细胞中的VEGF-C和VEGFR-3蛋白的表达来抑制其血管生成和淋巴转移[5]。因此，姜黄素抑制肿瘤细胞转移到其他组织或器官的作用，可能与其下调VEGF蛋白表达，或上调Endostain蛋白表达，从而减少血管生成有关。
2 减少细胞外基质和基底膜的降解
肿瘤细胞在侵袭与转移的过程中，必须穿过许多细胞屏障，如基底膜和细胞外基质，而基质金属蛋白酶（MMPs）可以特异性地降解基底膜和细胞外基质的主要成分，并通过调节细胞黏附，参与肿瘤在体内的转移和扩散[6]。因此，许多肿瘤会表达出高水平的MMPs。研究发现经姜黄素处理的肝癌HepG2细胞和肺癌细胞中的MMP-2、MMP-9蛋白表达均减少[7]，且姜黄素可通过抑制MMP-9蛋白的表达，降低乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖与侵袭并诱导其凋亡[6]。因此，姜黄素可通过抑制癌细胞中MMPs的表达，减少基底膜和细胞外基质的降解，从而抑制肿瘤细胞向其他组织和器官转移。
3 抑制NF-κB信号通路
在绝大多数正常细胞中NF-κB介导的信号通路处于静息状态，而在肿瘤细胞中NF-κB持续激活，调控肿瘤细胞的无限增殖、侵袭和转移等过程。肿瘤细胞中的NF-κB信号通路异常激活时，可通过促进肿瘤血管生成，诱导细胞外基质的降解，抑制细胞凋亡，进而促使肿瘤细胞无限增殖和扩散。因此，NF-κB抑制剂的研发成为了人类治疗肿瘤的重要方向。研究发现姜黄素能通过抑制NF-κB信号通路的激活，显著抑制乳腺癌细胞的上皮-间充质转化（EMT）和人肝癌HepG2细胞的增殖[8，9]。NF-κB处于整个癌症发生、发展、转移的上游通路，调节肿瘤发生与发展的多各环节，抑制NF-κB的激活在肿瘤治疗中起着至关重要的作用。
4 抑制转化生长因子β1（TGF-β1）信号通路
所有的生物体都含有上皮细胞和间质细胞，许多情况下两种细胞会通过相互转换以完成特定的生物活动。越来越多的研究显示，EMT的功能在一些肿瘤细胞浸润和转移过程中起到关键作用，而TGF-β1被认为是诱导EMT的经典途径，TGF-β携带的信号通过Smad蛋白传导至细胞核。研究发现姜黄素能够通过下调Smad2，抑制TGF-β诱导肝癌[10]、胶质瘤细胞U87[11]的EMT，从而抑制肿瘤细胞的转移。
5 抑制Wnt-β-catenin信号通路
大量研究发现，肿瘤细胞的发生、发展、侵袭和转移与Wnt-β-catenin的异常表达和激活有关。其中Wnt是与肿瘤细胞生长分化相关的一类分泌型糖蛋白;β-catenin是一种与肿瘤增殖和转移相关的多功能蛋白质，是Wnt信号通路中最为关键的通道传递分子，受到Wnt通路的调控[12]。与NF-κB相似，Wnt信号通路通常在正常成熟的细胞中处于关闭状态，而在肿瘤细胞中则表现为持续激活。Wnt信号通路的持续激活会抑制β-catenin的降解，从而使细胞内游离的β-catenin增加，导致与肿瘤增殖转移相关基因的异常表达[13]。已有研究证实，姜黄素可通过抑制Wnt-β-catenin信号通路的激活来抑制髓母细胞瘤的增殖和血管生成，抑制人胰腺癌SW1990细胞的增殖以及结肠癌细胞的EMT[12-15]。
综上，姜黄素抑制肿瘤细胞的增殖与转移的其作用机制可能与抑制血管生成;下调MMPs蛋白表达，减少细胞外基质和基底膜降解;以及抑制NF-κB、TGF-β1、Wnt-β-catenin等信号通路的激活有关。
但目前对于姜黄素的研究大部分都集中在对体外培养的肿瘤细胞的作用研究，仅有的少数体内研究的肿瘤模型多数皮下接种，缺乏原位接种的肿瘤模型以及临床试验研究，并且目前对于其作用机制的认识尚不全面，还需要进一步的深入研究，才能充分发挥其药理作用。 参考文献
[1] Sleeboom JJF， Eslami Amirabadi H， Nair P， et al. Metastasis incontext： modeling the tumor microenvironment with cancer-on-a-chip approaches[J]. Dis Model Mech， 2018;11（3）：dmm033100.
[2] 陈东，冯林森，王羽丰.VEGF/VEGFR2信号通路调控机制的研究进展[J].癌症进展，2019;17（07）：748-775.
[3] 徐步远，潘显阁，陈崇别，等.姜黄素对Lewis肺癌小鼠血管内皮成长因子和endostatin表达的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2017;22（2）：151-154.
[4] 王智杰，王磊，郑益志.姜黄素对HaCaT细胞增殖、凋亡及KLF6/p21蛋白表达的影响[J].浙江中西医结合杂志，2019;29（05）：357-360.
[5] 刘冬菊，赵秋生，姚宇.姜黄素对宫颈癌裸鼠移植瘤淋巴管生成及淋巴转移的影响[J].现代肿瘤医学， 2015;23（19）：2712-2715.
[6] 亓小改，韓翔，郝娟芝，等.姜黄素抑制乳腺癌细胞增殖与侵袭机制探讨[J].中华肿瘤防治杂志， 2018;25（17）：17-22.
[7] 崔琦，董延娥，霍云龙，等.姜黄素对肝癌HepG2细胞增殖和侵袭转移的影响及相关机制[J].解剖科学进展，2019;25（4）：364-367.
[8] 吉鸿，卢桂芳，单涛，等.姜黄素通过NF-kB-Snail信号通路抑制LPS诱导的乳腺癌细胞上皮问质化[J].西安交通大学学报：医学版，2014;35（3）：399-404.
[9] 左清平，张顺芝，刘世坤.姜黄素抑制NF-κB信号对人肝癌HepG2细胞株增殖的影响[J].中南药学，2015;13（04）：348-351.
[10] 刘卉芳.姜黄素抑制TGFβ诱导肝癌EMT的分子机制研究[D].南华大学，2017.
[11] 唐泽，蒋世双，王念，等.姜黄素对人胶质瘤细胞U87增殖的抑制作用及其机制[J].中国生物制品学杂志，2016;29（12）：1289-1293.
[12] 高敏娜.Curcumin通过Wnt/β-catenin通路抑制髓母细胞瘤血管生成的分子机制研究[D].重庆医科大学，2017.
[13] 段然，崔晓兰，时宇静.姜黄素对脑胶质瘤细胞生物学行为抑制作用及其与Wnt/β-catenin信号通路的关系[J].当代医学，2019;25（32）：27-30.
[14] 宋魏，崔云，张建波，等.姜黄素对人胰腺癌细胞增殖抑制作用及对Wnt信号通路的影响[J].世界中医药， 2018;13（05）：1226-1228.
[15] 陈海滔，徐超，姚庆华.姜黄素通过调节Wnt/β-catenin信号通路抑制结肠癌细胞上皮间质转化[J].肿瘤学杂志，2017;23（01）：35-39.
1.西南医科大学附属中医医院，四川，泸州，646000;2.西南医科大学附属医院，四川，泸州646000