论文部分内容阅读
目的观察乳剂稀释用紫杉醇(记为A)和注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(记为B)注射液静脉注射的急性毒性、长期毒性和过敏反应。方法 (1)用LD50法和近似致死剂量法分别对ICR和Beagle犬进行急性毒性试验。(2)对Beagle犬进行分别进行A和B的长期毒性试验,观察一般症状,检测血液学、血液生化、病理学等指标。(3)对豚鼠进行主动全身过敏试验,试验动物致敏3次,14 d后单次静脉注射进行激发。(4)对SD大鼠进行被动皮肤过敏试验,试验动物致敏3次,14d后采血分离血清,进行被动致敏。(5)对RBL-2H3细胞进行脱颗粒试验,用改良Tyrode液洗2次细胞后,加药物孵育1 h后,离心取上清,再加底物孵育1 h后,加入终止液,于405 nm处测定吸光度值。(6)对ICR小鼠类过敏试验,尾静脉注射含伊文思兰染料的不同药物,30 min后将动物处死,甲酰胺提取动物耳朵中染料,610 nm处测光度,计算出伊文思蓝染料渗出量。结果 (1)小鼠单次静脉注射A后即刻出现后肢无力,注射B后出现死亡。犬单次给予A后,食欲下降,RETIC降低,造血组织细胞稀少,ALT和AST升高,并发生死亡;犬单次给予B后,食欲下降,RETIC和WBC降低,ALT,AST和CPK升高,部分犬肾小管内大量红染蛋白管型并扩张。(3)犬连续4周给予A或B后,A可致犬死亡,A和B引起的毒性反应有食欲下降,RBC,HGB,HCT,WBC和EOS降低,A可引起部分犬微循环血管壁通透性增高、血凝功能减退,A和B均可致造血细胞增生低下,B可导致MONO和FIB升高,淋巴细胞轻度增生,给药局部血管壁内膜坏死,血栓形成。(4)A处理豚鼠未见过敏反应症状,B导致弱阳性过敏反应。(5)A组大鼠均未出现阳性蓝斑,B组部分出现阳性蓝斑。(6)A和B注射液在1.0～10-3 mg.ml-1时抑制细胞生长,在对细胞无影响的浓度下,A和B的释放率均呈阴性。(7)A和B处理均未见小鼠类过敏反应。结论 ICR小鼠中,静脉注射A液MTD≥150 mg·kg-1,静脉注射B液LD50为165.7 mg·kg-1。犬单次静脉滴注A,NOAEL为0.44 mg·kg-1,致死剂量为7.50 mg·kg-1,单次静脉注射B,NOAEL为0.51 mg·kg-1,严重毒性反应剂量为8.75 mg·kg-1。Beagle犬连续四周静脉滴注A和B注射液0.5～4.0 mg·kg-1,安全剂量均为0.5 mg·kg-1,A的致死剂量为4.0 mg·kg-1,B为2.0 mg·kg-1。A和B的毒性靶器官主要为消化系统、血液循环系统、免疫系统和给药局部,毒性具有可逆性。A不引起豚鼠全身主动和大鼠被动过敏反应,B可引起豚鼠全身主动和大鼠被动过敏反应,二者在RBL-2H3细胞中均不引发类过敏反应,且不引发小鼠类过敏反应。