【摘 要】
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本课题的目的是研究雷公藤甲素衍生物雷腾舒的体外代谢特征。将雷腾舒分别与人、猴、犬、大鼠或小鼠的肝细胞一起孵育,共鉴定出4个代谢物,分别为环氧水解开环代谢物(M1)、谷
【机 构】
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中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室; 中国科学院大学;
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目(81373479)
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本课题的目的是研究雷公藤甲素衍生物雷腾舒的体外代谢特征。将雷腾舒分别与人、猴、犬、大鼠或小鼠的肝细胞一起孵育,共鉴定出4个代谢物,分别为环氧水解开环代谢物(M1)、谷胱甘肽结合代谢物(M2)和单氧化并谷胱甘肽结合代谢物(M3-1和M3-2)。在人或大鼠肝微粒体孵育体系中,共鉴定出7个代谢物,分别为脱氢代谢物(M4)和单氧化代谢物(M5-1～M5-6)。通过化学半合成和大鼠原代肝细胞孵育的方法获得代谢物的对照品,并与以上代谢物相比对,确认了5个代谢物的结构,分别为12,13-环氧水解开环代谢物M1、12-谷胱甘肽结合代谢物M2、(16S)-单羟基化代谢物M5-1、(2R)-单羟基化代谢物M5-4和(19R)-单羟基化代谢物M5-5。体外活性评价显示,仅(2R)-羟基化代谢物表现出弱的免疫抑制活性,其活性不足母体药物的十分之一,同时毒性也显著降低。提示雷腾舒可能在体内经历代谢失活和减毒。
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