【摘 要】
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目的探讨磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)调控肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNFα)诱导的细胞程序性坏死(necroptosis)的具体机制。方
【机 构】
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军事科学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所;
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目(31201041);国家重大科技专项重大新药创制资助项目(2014ZX09304313-003)
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目的探讨磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)调控肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNFα)诱导的细胞程序性坏死(necroptosis)的具体机制。方法利用慢病毒介导的RNA干涉技术构建PI3K催化亚基p110α敲低的L929细胞株,利用TNFα与Z-VAD联合处理构建细胞程序性坏死模型,Western印迹检测p110α敲低效果及受体相互作用蛋白激酶(RIP)1、3和混合系激酶域样蛋白(MLKL)的磷酸化水平,Duolink实验检测RIP1与RIP3的相互作用,p110α与RIP1及RIP3的相互作用,RIP1和RIP3同源多聚体的形成情况。结果慢病毒介导的p110α敲低效果显著,能抑制RIP1、RIP3和MLKL的初始磷酸化以及TNFα与Z-VAD联合诱导的磷酸化,表明p110α敲低显著抑制RIP1/RIP3/MLKL信号通路的活化。Duolink实验结果表明,在TNFα与ZVAD联合诱导细胞程序性坏死过程中p110α与RIP3的结合显著增强,且p110α敲低显著抑制RIP1与RIP3的结合,以及RIP1和RIP3同源多聚体的形成。结论 PI3K通过调控RIP1和RIP3的初始磷酸化水平,促进坏死复合体及RIP1和RIP3同源多聚体的形成,进而活化RIP1/RIP3/MLKL信号通路,启动细胞程序性坏死。鉴于PI3K催化亚基p110α与RIP3的相互作用随细胞程序性坏死的发生而增强,PI3K可能通过直接磷酸化RIP3来提高其激酶活性。
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