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【中图分类号】R354【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)04-0040-02
目前，辛伐他汀在临床上广泛应用2型肥胖型糖尿病病人人调脂用药。自他汀类药物问世以来，使用他汀类药物进行的5个里程碑性的大样本，长时间的临床试验结果表明，仅有2-3%的患者有胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、失眠、肌肉触痛及皮疹。约2%的患者可见肝源性转氨酶升高，横纹肌溶解症仅见1例，停药后均恢复正常。这此研究由服他汀类药物而取得的效果是鼓舞人心的，不但使血脂改善，而且能明显减少糖尿病、冠心病的临床事件，并能减少冠心病死亡率及总死亡率，对脑血管事件的疗效也相当显著。2007年1月-2008年1月，我院在2型肥胖型糖尿病病人中使用辛伐他汀进行降脂治疗时，有2例发生了肌肉疼痛的表现，现报到如下：
1 临床资料
例1：男，46岁，因”发现血糖升高5+年，“颜面及双下肢水肿10+天”于2007年2月17日收入我院，诊断为“2型糖尿病肾病”。既往无肝炎病史。入院时查肝功能，肝胆B超均正常，乙肝检查阴性，抗HAV-Igm阴性。入院时查血脂 TG2.06 mmol/L，TC5.2 mmol/L，給予辛伐他汀 20mgqd，服用3月后复查血脂 TG 1.89 mmol/L，TC 8.70 mmol/L，则加用力平脂服用3天后，即感肌肉触痛，大便常规正常，小便常规回报Pr+3、BLD+2，尿二胆阴性，血总胆红素正常，直接胆红素正常，ALT400u/I，ALP140u/L，GGT120u/L，停用力平脂后6天，肌肉触痛消失，20天后，转氨酶降至正常，复查血脂 TG1.70 mmol/L，TC降至5.16mmol/L。
例2：男，39岁，因“发现血糖升高1+年，加重伴咳嗽、咳痰1+天”，于2007年12月28日收入院，诊断为“2型糖尿病”，“右下肺肺炎”，既往无肝炎病史，入院查肝功、肾功，肝、胆B超均正常，乙肝检查阴性，抗HAV-Igm阴性，机电图回报正常，骨密度测定正常，血脂 TG2.16 mmol/L，给予辛伐他汀 20mgqd，阿奇霉素+头孢拉啶，抗感染，治疗4天后，患者感全身不适，肌肉酸痛，复查肝功正常，大小便常规回报正常，尿二胆阴性，肾功正常，立即停用辛伐他汀，停药3天后，则肌痛消失。
2 临床分析
对于服用他汀类药物与CYP3A4抑制剂或酶降解物的药物合用将增加患肌病的危险性，推测可能与抑制了他汀类药物的代谢，而增加其血药浓度有关，这此药物包括，环孢霉素、红霉素、甲基红霉素、奈法唑酮、氮二烯五环类抗真菌药，蛋白霉抑制剂以及mibefradil(与洛伐他汀和辛伐他汀全用时)。通过一种并不升高血浆他汀类药物浓度的机制。贝特类药物和烟酸也增加他汀类药物诱发肌病的危险，其他可能增加他汀类药物诱发肌病的危险因素是肝功能受损、贤功能不全、甲状腺机能减退，高龄以及严重的感染。
至今有关贝特类和他汀类药物引起肌痛的机制尚不十分清楚。由于他汀类药物能抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性，不仅使细胞内胆固醇合成减少，而且同时使许多与胆固醇合成有关的中间物质生成减少或缺乏，这些中间物质主要有甲-羟戊酸、法呢醇等。其中甲羟戊酸为合成辅酶Q10的必需物。甲羟戊酸盐缺乏时，细胞合成辅酶Q10发生障碍，产生能量受到抑制，导致细胞能量耗竭最终死亡。临床及实验结果显示补充辅酶Q10可使肌病症状得以改善。法尼醇与某些蛋白质(核层蛋白、G蛋白等)的C末端附近的半胱氨酸残基共价结合，使之异戊二烯化，是这些蛋白质翻译后成熟所必需的。当法尼醇合成减少，则明显影响某些重要蛋白的合成。此外，他汀类药物还可引起细胞内钙载，导致细胞死亡。这些因素都可能导致平滑肌细胞死亡，因而引起肌痛。
3 讨论
医生对他汀类的安全性似乎有忽视倾向。在血清水平降低，降得越低越好，强调较大剂量进行“积极”降脂及在联合用药等方面，也显得越来越大胆，甚至对药品生产厂家在说明书上表明的禁止与吉非贝齐联用的提示也置于不顾。到2001年8月发生了西立伐他汀导致横纹肌溶解症致死病例骤增的报道后，才对他汀类药物的安全性予以关注。所以对于任何一个新药上市后，都应有相当长时间内非常警惕其安全性，即使久经考验的老药，对其安全性也不能忽视，而某药药物安全性发生问题后，应冷静看待，区分是个别药物问题，还是有可能是同类药物的问题，不能麻痹大意转为草木皆兵。
4 措施
4.1 为了达到血脂异常防治的目标值，希望起始剂量不宜太大，在每4-6周监测肝功能与血肌酸激(CK)的条件下递增剂量，最大剂量不超过我国批准的药物说明书载明的剂量。不应该任意加量追求高疗效。
4.2 用药3-6个月定期监测肝功能，如转氨酶超过正常上限3倍，应减少剂量或暂停给药；肝功能保持良好可每6-12个月复查1次，如递增剂量则每12周复查1次肝功能，药物剂量稳定后，改为每半年1次。
4.3 定期监测血CK，如CK超过正常上限10倍，应暂停给药。
4.4 在用药期间，如有其他引起肌溶的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压、癫痫大发作等，宜暂停给药。
4.5 一般情况下不主张他汀类与贝特类联合应用。如少数混合性高脂血症患者经用单一调脂药物治疗效果不佳而必须考虑联合用药时，也应以小剂量开始，严密观察不良反应，并监测肝功能和血CK。两类药物中不同品种合用要按其安全性和疗效选择，一般可参照产品说明书。
作者单位：623002 四川省汶川县水磨镇医院
目前，辛伐他汀在临床上广泛应用2型肥胖型糖尿病病人人调脂用药。自他汀类药物问世以来，使用他汀类药物进行的5个里程碑性的大样本，长时间的临床试验结果表明，仅有2-3%的患者有胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、失眠、肌肉触痛及皮疹。约2%的患者可见肝源性转氨酶升高，横纹肌溶解症仅见1例，停药后均恢复正常。这此研究由服他汀类药物而取得的效果是鼓舞人心的，不但使血脂改善，而且能明显减少糖尿病、冠心病的临床事件，并能减少冠心病死亡率及总死亡率，对脑血管事件的疗效也相当显著。2007年1月-2008年1月，我院在2型肥胖型糖尿病病人中使用辛伐他汀进行降脂治疗时，有2例发生了肌肉疼痛的表现，现报到如下：
1 临床资料
例1：男，46岁，因”发现血糖升高5+年，“颜面及双下肢水肿10+天”于2007年2月17日收入我院，诊断为“2型糖尿病肾病”。既往无肝炎病史。入院时查肝功能，肝胆B超均正常，乙肝检查阴性，抗HAV-Igm阴性。入院时查血脂 TG2.06 mmol/L，TC5.2 mmol/L，給予辛伐他汀 20mgqd，服用3月后复查血脂 TG 1.89 mmol/L，TC 8.70 mmol/L，则加用力平脂服用3天后，即感肌肉触痛，大便常规正常，小便常规回报Pr+3、BLD+2，尿二胆阴性，血总胆红素正常，直接胆红素正常，ALT400u/I，ALP140u/L，GGT120u/L，停用力平脂后6天，肌肉触痛消失，20天后，转氨酶降至正常，复查血脂 TG1.70 mmol/L，TC降至5.16mmol/L。
例2：男，39岁，因“发现血糖升高1+年，加重伴咳嗽、咳痰1+天”，于2007年12月28日收入院，诊断为“2型糖尿病”，“右下肺肺炎”，既往无肝炎病史，入院查肝功、肾功，肝、胆B超均正常，乙肝检查阴性，抗HAV-Igm阴性，机电图回报正常，骨密度测定正常，血脂 TG2.16 mmol/L，给予辛伐他汀 20mgqd，阿奇霉素+头孢拉啶，抗感染，治疗4天后，患者感全身不适，肌肉酸痛，复查肝功正常，大小便常规回报正常，尿二胆阴性，肾功正常，立即停用辛伐他汀，停药3天后，则肌痛消失。
2 临床分析
对于服用他汀类药物与CYP3A4抑制剂或酶降解物的药物合用将增加患肌病的危险性，推测可能与抑制了他汀类药物的代谢，而增加其血药浓度有关，这此药物包括，环孢霉素、红霉素、甲基红霉素、奈法唑酮、氮二烯五环类抗真菌药，蛋白霉抑制剂以及mibefradil(与洛伐他汀和辛伐他汀全用时)。通过一种并不升高血浆他汀类药物浓度的机制。贝特类药物和烟酸也增加他汀类药物诱发肌病的危险，其他可能增加他汀类药物诱发肌病的危险因素是肝功能受损、贤功能不全、甲状腺机能减退，高龄以及严重的感染。
至今有关贝特类和他汀类药物引起肌痛的机制尚不十分清楚。由于他汀类药物能抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性，不仅使细胞内胆固醇合成减少，而且同时使许多与胆固醇合成有关的中间物质生成减少或缺乏，这些中间物质主要有甲-羟戊酸、法呢醇等。其中甲羟戊酸为合成辅酶Q10的必需物。甲羟戊酸盐缺乏时，细胞合成辅酶Q10发生障碍，产生能量受到抑制，导致细胞能量耗竭最终死亡。临床及实验结果显示补充辅酶Q10可使肌病症状得以改善。法尼醇与某些蛋白质(核层蛋白、G蛋白等)的C末端附近的半胱氨酸残基共价结合，使之异戊二烯化，是这些蛋白质翻译后成熟所必需的。当法尼醇合成减少，则明显影响某些重要蛋白的合成。此外，他汀类药物还可引起细胞内钙载，导致细胞死亡。这些因素都可能导致平滑肌细胞死亡，因而引起肌痛。
3 讨论
医生对他汀类的安全性似乎有忽视倾向。在血清水平降低，降得越低越好，强调较大剂量进行“积极”降脂及在联合用药等方面，也显得越来越大胆，甚至对药品生产厂家在说明书上表明的禁止与吉非贝齐联用的提示也置于不顾。到2001年8月发生了西立伐他汀导致横纹肌溶解症致死病例骤增的报道后，才对他汀类药物的安全性予以关注。所以对于任何一个新药上市后，都应有相当长时间内非常警惕其安全性，即使久经考验的老药，对其安全性也不能忽视，而某药药物安全性发生问题后，应冷静看待，区分是个别药物问题，还是有可能是同类药物的问题，不能麻痹大意转为草木皆兵。
4 措施
4.1 为了达到血脂异常防治的目标值，希望起始剂量不宜太大，在每4-6周监测肝功能与血肌酸激(CK)的条件下递增剂量，最大剂量不超过我国批准的药物说明书载明的剂量。不应该任意加量追求高疗效。
4.2 用药3-6个月定期监测肝功能，如转氨酶超过正常上限3倍，应减少剂量或暂停给药；肝功能保持良好可每6-12个月复查1次，如递增剂量则每12周复查1次肝功能，药物剂量稳定后，改为每半年1次。
4.3 定期监测血CK，如CK超过正常上限10倍，应暂停给药。
4.4 在用药期间，如有其他引起肌溶的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压、癫痫大发作等，宜暂停给药。
4.5 一般情况下不主张他汀类与贝特类联合应用。如少数混合性高脂血症患者经用单一调脂药物治疗效果不佳而必须考虑联合用药时，也应以小剂量开始，严密观察不良反应，并监测肝功能和血CK。两类药物中不同品种合用要按其安全性和疗效选择，一般可参照产品说明书。
作者单位：623002 四川省汶川县水磨镇医院