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【摘要】晚期或复发子宫颈癌是临床治疗的难点，尽管化疗是公认的标准治疗，但患者的长期生存没有明显提高，随着分子靶向治疗的研究深入，为这一类患者带来了一丝曙光，在这篇综述中，我们总结了化疗及分子靶向治疗的最新进展，希望对临床有所帮助。
【关键词】晚期或复发子宫颈癌；化疗；分子靶向
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2016）04-0021-01
早期或局部进展期宫颈癌可通过根治性手术、放化疗或两者联合等综合治疗方式治愈，但对于以铂类为基础的放化疗后复发或转移的晚期宫颈癌患者，则一直选择甚少，5年生存率IVA期16%，IVB期15%【1】。在这篇综述中，我们总结了化疗和分子靶向治疗的临床运用进展。
（一）联合化疗：常见为顺铂与其他药物的组合，包括异环磷酰胺、紫杉醇等。在这一节中，我们总结了GOG和日本临床肿瘤学组（JCOG）的III期临床实验【2】。
GOG169 ：GOG169III期研究了在264例符合条件的患者中，134例接受顺铂单药治疗，130例接受顺铂/紫杉醇联合化疗。单药顺铂组ORR为19%（6%CR，13%PR）；顺铂/紫杉醇组ORR为36%（15%CR，21% PR）（P = 0.002）。中位PFS顺铂组为2.8个月，顺铂/紫杉醇组为4.8个月，（P<0.001）。中位总生存没有区别，（8.8比9.7个月）。结论是顺铂/紫杉醇优于顺铂单独化疗。
GOG179：比较了顺铂单药与顺铂/拓扑替康两组疗效，ORR顺铂组为27%，顺铂/拓扑替康组为13%，P=0.004；OS联合用药与单药相比（9.4vs6.5个月，P=0.017），这是第一个随机III期试验证明联合化疗的生存优势。
JCOG0505：对于肾功能不全的病人，JCOG0505进行了一项随机III期研究，评价卡铂/紫杉醇和顺铂/紫杉醇临床效果。在246例可评价患者中，ORR卡铂/紫杉醇是62%，顺铂/紫杉醇是60%。中位OS和PFS卡铂/紫杉醇是17.5和6.2月；顺铂/紫杉醇是18.3和6.9月。疗效相当，卡铂/紫杉醇在骨髓抑制、肾功能损伤和恶心呕吐等方面要比顺铂毒性更低。有趣的是对于之前未接受过铂类治疗的117例患者，顺铂/紫杉醇的OS要比卡铂/紫杉醇的好：23.2vs13.0个月。（HR =1.57；95%CI，1.06–2.32）。
（三）分子靶向治疗【3】
尽管和其它肿瘤治疗相比，靶向治疗的临床试验很少，然而，贝伐单抗的临床实验为抗血管生成治疗在子宫颈癌中的运用提供了新的思路。在本节中，我们总结了几个与子宫颈癌活化途径相关的分子靶向药物，如血管内皮生长因子，表皮生长因子受体（EGFR）和哺乳动物靶蛋白雷帕霉素（mTOR）。
1 VEGF通路
VEGF是目前所知的最强的直接作用于血管内皮细胞的生长因子。宫颈癌是血管生成丰富的肿瘤，由于人乳头瘤病毒感染和持续缺氧，导致VEGF增加。而血管内皮生长因子的过表达与肿瘤进展和预后差相关。目前已有一些针对VEGF通路的靶向治疗药物被开发，包括抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗及小分子VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂如帕唑帕尼。
1.1贝伐单抗（Bevacizumab， Avastin）
贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体IgG1，通过拮抗VEGF-A发挥作用，其为FDA第一个批准用于治疗晚期结直肠癌、非小细胞肺癌及肾癌的抗血管生成药物。一项国际Ⅲ期临床试验（GOG240）研究了顺铂联合紫杉醇+/-贝伐单抗与拓扑替康联合紫杉醇+/-贝伐单抗用于复发性、难治性或转移性宫颈癌的疗效及毒性反应。研究纳入患者452例，结果显示，拓扑替康联合紫杉醇治疗与顺铂联合紫杉醇治疗相比，发生肿瘤进展的风险更高，但OS类似。化疗联合贝伐单抗治疗与单纯化疗相比能延长OS3.7个月（17.0个月vs 13.3个月，P=0.004）及无进展生存期（8.2个月vs5.9个月），并能获得更高的缓解率（48%vs36%，P=0.008）。GOG240被认为是里程碑式的实验，NCCN指南也推荐贝伐单抗联合顺铂、紫杉醇为复发或转移性宫颈癌患者的一线治疗方案。
1.2抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂
一项Ⅱ期临床试验比较了帕唑帕尼单药及拉帕替尼单药以及两药联合在ⅣB期耐药性或复发性宫颈癌中作为二线或以上的治疗效果。228例患者纳入研究，研究结果显示：帕唑帕尼组（n=74）较拉帕替尼组（n=78）获得较长的中位PFS（18.1周vs17.1周，P<0.05），帕唑帕尼组中位OS49.7周，拉帕替尼组44.1周，但两者之间差异无统计学意义。主要的3-4级不良反应为腹泻，其中帕唑帕尼组发生率11%，拉帕替尼组13%，联合治疗组20%。由此可见，帕唑帕尼在晚期或复发性宫颈癌中具有较好的生物学活性和较低的毒性。
2 EGFR途径
吉非替尼用于晚期宫颈癌：一个多中心II期临床试验评估了吉非替尼用于子宫颈癌临床治疗的结果。28例复发宫颈癌，吉非替尼500mg/天治疗。6例（20%）的患者出现SD的时间为111.5天，中位进展时间是37天，中位OS为107天。吉非替尼的耐受性良好，最常见的药物相关的不良事件是皮肤和胃肠道反应。20%的SD值得我们进一步研究。
3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）
mTOR是磷脂酸肌醇（PI3K）/AKT信号通路中的丝/苏氨酸蛋白激酶，在调节肿瘤细胞生长、代谢、细胞周期及增殖等方面起重要作用。研究表明，通过阻断mTOR信号通路可以促进宫颈癌细胞的凋亡。一项Ⅱ期临床试验正在研究西罗莫司单药治疗在无法手术切除的局部晚期或转移性宫颈癌中的疗效及安全性。西罗莫司25mg静注注射，在每周一次，4周为一疗程。可评价的37例患者中33例有反应。1例患者达到了PR（3.0%），19例达到SD（57.6%），中位PFS为3.52个月（95%CI，1.81-4.70）。这一结果可以和贝伐单抗媲美。结论是单药西罗莫司在大约2/3的宫颈癌患者表现出SD。
结论
顺铂被视为治疗复发宫颈癌的标准治疗，GOG204紫杉醇/顺铂的结果被认为是目前宫颈癌患者推荐方案。另外，JCOG0505表明，之前没有铂类治疗的患者，顺铂/紫杉醇似乎是优于卡铂/紫杉醇；卡铂/紫杉醇可能成为病情反复患者的选择。GOG240结果揭示分子靶向治疗的有效性。
参考文献：
[1]KrishnansuS.Tewari，Michael W. Sill， Harry J.Long III，etal.Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer[J].NEnglJMed. 2014 Feb 20； 370（8）： 734–743.
[2]Naotake Tsuda1，Hidemichi Watari2 ， Kimio Ushijima1 Chemotherapy and molecular targeting therapy for recurrent cervical cancer，Chin J Cancer Res 2016；28（2）：241-253
[3]杨莉.宫颈癌分子靶向治疗的研究进展.中国癌症杂志.2015，25（1）73-80.
【关键词】晚期或复发子宫颈癌；化疗；分子靶向
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2016）04-0021-01
早期或局部进展期宫颈癌可通过根治性手术、放化疗或两者联合等综合治疗方式治愈，但对于以铂类为基础的放化疗后复发或转移的晚期宫颈癌患者，则一直选择甚少，5年生存率IVA期16%，IVB期15%【1】。在这篇综述中，我们总结了化疗和分子靶向治疗的临床运用进展。
（一）联合化疗：常见为顺铂与其他药物的组合，包括异环磷酰胺、紫杉醇等。在这一节中，我们总结了GOG和日本临床肿瘤学组（JCOG）的III期临床实验【2】。
GOG169 ：GOG169III期研究了在264例符合条件的患者中，134例接受顺铂单药治疗，130例接受顺铂/紫杉醇联合化疗。单药顺铂组ORR为19%（6%CR，13%PR）；顺铂/紫杉醇组ORR为36%（15%CR，21% PR）（P = 0.002）。中位PFS顺铂组为2.8个月，顺铂/紫杉醇组为4.8个月，（P<0.001）。中位总生存没有区别，（8.8比9.7个月）。结论是顺铂/紫杉醇优于顺铂单独化疗。
GOG179：比较了顺铂单药与顺铂/拓扑替康两组疗效，ORR顺铂组为27%，顺铂/拓扑替康组为13%，P=0.004；OS联合用药与单药相比（9.4vs6.5个月，P=0.017），这是第一个随机III期试验证明联合化疗的生存优势。
JCOG0505：对于肾功能不全的病人，JCOG0505进行了一项随机III期研究，评价卡铂/紫杉醇和顺铂/紫杉醇临床效果。在246例可评价患者中，ORR卡铂/紫杉醇是62%，顺铂/紫杉醇是60%。中位OS和PFS卡铂/紫杉醇是17.5和6.2月；顺铂/紫杉醇是18.3和6.9月。疗效相当，卡铂/紫杉醇在骨髓抑制、肾功能损伤和恶心呕吐等方面要比顺铂毒性更低。有趣的是对于之前未接受过铂类治疗的117例患者，顺铂/紫杉醇的OS要比卡铂/紫杉醇的好：23.2vs13.0个月。（HR =1.57；95%CI，1.06–2.32）。
（三）分子靶向治疗【3】
尽管和其它肿瘤治疗相比，靶向治疗的临床试验很少，然而，贝伐单抗的临床实验为抗血管生成治疗在子宫颈癌中的运用提供了新的思路。在本节中，我们总结了几个与子宫颈癌活化途径相关的分子靶向药物，如血管内皮生长因子，表皮生长因子受体（EGFR）和哺乳动物靶蛋白雷帕霉素（mTOR）。
1 VEGF通路
VEGF是目前所知的最强的直接作用于血管内皮细胞的生长因子。宫颈癌是血管生成丰富的肿瘤，由于人乳头瘤病毒感染和持续缺氧，导致VEGF增加。而血管内皮生长因子的过表达与肿瘤进展和预后差相关。目前已有一些针对VEGF通路的靶向治疗药物被开发，包括抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗及小分子VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂如帕唑帕尼。
1.1贝伐单抗（Bevacizumab， Avastin）
贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体IgG1，通过拮抗VEGF-A发挥作用，其为FDA第一个批准用于治疗晚期结直肠癌、非小细胞肺癌及肾癌的抗血管生成药物。一项国际Ⅲ期临床试验（GOG240）研究了顺铂联合紫杉醇+/-贝伐单抗与拓扑替康联合紫杉醇+/-贝伐单抗用于复发性、难治性或转移性宫颈癌的疗效及毒性反应。研究纳入患者452例，结果显示，拓扑替康联合紫杉醇治疗与顺铂联合紫杉醇治疗相比，发生肿瘤进展的风险更高，但OS类似。化疗联合贝伐单抗治疗与单纯化疗相比能延长OS3.7个月（17.0个月vs 13.3个月，P=0.004）及无进展生存期（8.2个月vs5.9个月），并能获得更高的缓解率（48%vs36%，P=0.008）。GOG240被认为是里程碑式的实验，NCCN指南也推荐贝伐单抗联合顺铂、紫杉醇为复发或转移性宫颈癌患者的一线治疗方案。
1.2抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂
一项Ⅱ期临床试验比较了帕唑帕尼单药及拉帕替尼单药以及两药联合在ⅣB期耐药性或复发性宫颈癌中作为二线或以上的治疗效果。228例患者纳入研究，研究结果显示：帕唑帕尼组（n=74）较拉帕替尼组（n=78）获得较长的中位PFS（18.1周vs17.1周，P<0.05），帕唑帕尼组中位OS49.7周，拉帕替尼组44.1周，但两者之间差异无统计学意义。主要的3-4级不良反应为腹泻，其中帕唑帕尼组发生率11%，拉帕替尼组13%，联合治疗组20%。由此可见，帕唑帕尼在晚期或复发性宫颈癌中具有较好的生物学活性和较低的毒性。
2 EGFR途径
吉非替尼用于晚期宫颈癌：一个多中心II期临床试验评估了吉非替尼用于子宫颈癌临床治疗的结果。28例复发宫颈癌，吉非替尼500mg/天治疗。6例（20%）的患者出现SD的时间为111.5天，中位进展时间是37天，中位OS为107天。吉非替尼的耐受性良好，最常见的药物相关的不良事件是皮肤和胃肠道反应。20%的SD值得我们进一步研究。
3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）
mTOR是磷脂酸肌醇（PI3K）/AKT信号通路中的丝/苏氨酸蛋白激酶，在调节肿瘤细胞生长、代谢、细胞周期及增殖等方面起重要作用。研究表明，通过阻断mTOR信号通路可以促进宫颈癌细胞的凋亡。一项Ⅱ期临床试验正在研究西罗莫司单药治疗在无法手术切除的局部晚期或转移性宫颈癌中的疗效及安全性。西罗莫司25mg静注注射，在每周一次，4周为一疗程。可评价的37例患者中33例有反应。1例患者达到了PR（3.0%），19例达到SD（57.6%），中位PFS为3.52个月（95%CI，1.81-4.70）。这一结果可以和贝伐单抗媲美。结论是单药西罗莫司在大约2/3的宫颈癌患者表现出SD。
结论
顺铂被视为治疗复发宫颈癌的标准治疗，GOG204紫杉醇/顺铂的结果被认为是目前宫颈癌患者推荐方案。另外，JCOG0505表明，之前没有铂类治疗的患者，顺铂/紫杉醇似乎是优于卡铂/紫杉醇；卡铂/紫杉醇可能成为病情反复患者的选择。GOG240结果揭示分子靶向治疗的有效性。
参考文献：
[1]KrishnansuS.Tewari，Michael W. Sill， Harry J.Long III，etal.Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer[J].NEnglJMed. 2014 Feb 20； 370（8）： 734–743.
[2]Naotake Tsuda1，Hidemichi Watari2 ， Kimio Ushijima1 Chemotherapy and molecular targeting therapy for recurrent cervical cancer，Chin J Cancer Res 2016；28（2）：241-253
[3]杨莉.宫颈癌分子靶向治疗的研究进展.中国癌症杂志.2015，25（1）73-80.