MMP—2、P53蛋白在大鼠实验性蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的作用研究

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  【摘要】 目的:建立大鼠蛛网膜下腔出血(SAH)动物模型,检测脑组织中MMP-2及P53蛋白的表达水平及脑组织细胞凋亡情况,探讨MMP-2和P53蛋白在蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的作用机制。方法:72只SD大鼠随机分成假手术组、实验组。实验组又分为出血后12 h、24 h、48 h、3 d、5 d共5个时相组,每个时相组各12只大鼠。各组标本分别检测MMP-2及P53蛋白在海马CA1区的表达水平,海马CA1区神经细胞凋亡情况。结果:实验组海马CA1区MMP-2、P53蛋白表达及凋亡细胞数较假手术组均有增高,以24、48 h组更为显著。结论:MMP-2和P53蛋白在大鼠蛛网膜下腔出血后脑组织中表达明显增多,神经元细胞凋亡显著,两者与早期脑损伤关系密切,可能与MMP-2降解细胞外间质,破坏血脑屏障,导致血脑屏障通透性增高,P53蛋白诱导神经细胞凋亡有关。
  【关键词】 蛛网膜下腔出血; MMP-2; P53蛋白; 细胞凋亡
  【Abstract】 Objective:To study the MMP-2 and P53 in the role of early brain injury after subarachnoid hemorrhage preliminary by detecting MMP-2 and P53 protein expression level and apoptosis in brain tissue in order to provide a theoretical basis for treatment of subarachnoid hemorrhage in clinical practice.Method:72 clean-level male SD rats were randomly divided into sham-operated group(n=12) and SAH group(n=60).SAH group were randomly divided into 12 h,24 h,48 h,3 d and 5 d group,12 rats in each group.The MMP-2 and P53 protein expression levels and neurocyte apoptosis in hippocampus CA1 were detected.Result:The MMP-2,P53 protein and the number of apoptotic cells in hippocampus CA1 of SAH group in each time were increased compared with those of sham-operated group,the differences were the most significant at the 24 and 48 h group.Conclusion:MMP-2 and P53 protein are closely related to early brain injury after subarachnoid hemorrhage by the former,MMP-2 increasing the permeability of blood-brain barrier by degradation of extracellular matrix to destroy blood-brain barrier,and the latter P53 protein,inducing the neurocyte apoptosis.
  【Key words】 Subarachnoid hemorrhage; MMP-2; P53 protein; Apoptosis
  First-author’s address:Liaocheng Central Hospital of Shandong Province,Liaocheng 252000,China
  doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.008
  蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是神经系统常见的急危重症,年发病率为(2~16)/10万[1],且近30年来发病率呈上升趋势[2],最常见的病因是颅内动脉瘤破裂,约占所有自发性蛛网膜下腔出血发病原因的34%[3-4],约35%患者在SAH后24 h内死亡,与颅内动脉瘤破裂出血导致的早期脑损伤密切相关[5-6],但SAH后早期脑损伤的机制却知之甚少。SAH后多会出现脑水肿、颅内压升高、脑血管痉挛及血-脑脊液屏障损坏等多种病理生理改变[7]。文献[8]2004年提出,蛛网膜下腔出血后EBI是早期致死致残的主要原因。相关研究认为EBI是多因素、多途径的病理过程,其中神经细胞和血管内皮细胞凋亡起重要作用,但确切机制尚不明了[8-9]。因此,探讨SAH后早期脑损伤的机制,进而早期进行有效的药物干预和治疗成为临床急待解决的问题和重要的研究方向。本实验通过检测MMP-2、P53蛋白在大鼠SAH模型脑组织中的表达和神经细胞凋亡的情况,旨在从分子水平来探讨二种蛋白在大鼠SAH后脑组织中表达的变化,及其与EBI的发生、发展过程之间可能的相互作用机制,为临床工作中对SAH进行早期治疗提供理论依据,现报道如下。
  1 资料与方法
  1.1 一般资料 随机选取72只蛛网膜下腔出血模型SD大鼠随机分成假手术组、实验组。实验组又分为出血后12 h、24 h、48 h、3 d、5 d共5个时相组,每个时相组各12只大鼠。各组标本分别检测MMP-2及P53蛋白在海马CA1区的表达水平,海马CA1区神经细胞凋亡情况。   1.2 方法 (1)按SABC法进行免疫组化染色,检测MMP-2及P53蛋白在海马CA1区的表达水平。MMP-2表达阳性细胞胞浆着色呈棕黄色,P53阳性细胞为细胞浆和细胞核均染成棕黄色,但胞浆着色较轻。选取海马CA1区相应的区域,每个区域选取5个×400镜下视野,计数阳性细胞个数,取平均值,采用生物医学分析系统进行定量分析,分析各组阳性细胞表达程度的差异。(2)TUNEL染色检测海马CA1区神经细胞凋亡情况,凋亡结果判定:细胞核中有棕黄色颗粒者为TUNEL阳性细胞,即凋亡细胞。阳性反应的细胞定量采用imane-proplus软件系统,每只大鼠取海马CA1区切片观察,取切片中海马CA1区相互不重叠的5个视野,×400倍视野下计数阳性细胞平均个数。结果采用彩色医学图象分析系统和Nikon UFX-IIA荧光/光学显微镜及显微照相机进行海马CA1区阳性细胞记数(个/×400倍视野)。
  1.3 观察指标 海马CA1区MMP-2及P53蛋白的表达水平,海马CA1区神经细胞凋亡情况。
  1.4 统计学处理 使用SPSS 16.0统计软件进行统计学分析,计量资料采用(x±s)表示,数据采用ONE WAY ANOVA对每个时间点上6个分组的数据进行重复测量资料单因素方差分析,进行假手术组和不同时相组的两两比较。以单侧P<0.05为差异有统计学意义,P<0.01为差异有显著统计学意义。
  2 结果
  2.1 蛛网膜下腔出血后海马CA1区MMP-2的表达 假手术组神经元细胞排列紧密,偶可见到少量的MMP-2表达(1.04±0.95)个/×400倍视野,SAH组海马CA1区MMP-2在12 h时可见明显表达(21.19±1.75)个/×400倍视野,胞浆黄染,在24 h达到高峰(32.35±2.63)个/×400倍视野,以后表达稍有下降,直到48 h时仍保持较高水平(28.46±2.74)个/×400倍视野,第3天开始明显减少(13.71±1.73)个/×400倍视野,第5天为(9.11±1.16)个/×400倍视野。SAH后12 h、24 h、48 h、3 d、5 d组与假手术组相比较差异均有统计学意义(P<0.01)。假手术组和SAH后各时间组海马区MMP-2的表达结果,见图1~6。
  2.2 蛛网膜下腔出血后海马区P53的表达 假手术组海马CA1区神经细胞数量较多,细胞间紧密排列,偶可见到少量P53的表达(0.85±0.84)个/×400倍视野,SAH组海马CA1区P53表达在12 h时显著呈阳性表现(24.05±1.54)个/×400倍视野,胞核染色明显,至24 h达到高峰(33.998±2.02)个/×400倍视野,直到48 h时仍保持较高水平(30.20±1.29)个/×400倍视野,3 d以后表达稍有下降(18.15±1.51)个/×400倍视野,第五天为(13.82±1.33)个/×400倍视野。SAH后海马CA1区12 h、24 h、48 h、3 d、5 d组与假手术组相比较差异均有统计学意义(P<0.01)。假手术组和SAH后各时间组海马CA1区P53表达结果,见图7~12。
  2.3 蛛网膜下腔出血后海马CA1区细胞凋亡 假手术组大鼠海马区可见到少量神经元细胞凋亡(1.29±1.22)个/×400倍视野,蛛网膜下腔出血组海马CA1区神经元细胞凋亡在12 h时明显升高(30.47±2.28)个/×400倍视野,24 h时达到高峰(42.02±2.19)个/×400倍视野,光镜下可见大量凋亡细胞,核缩小、呈棕黄色,局部神经元脱失,呈筛网状,淋巴细胞浸润,胶质细胞大量增生,神经元脱失随时间延长更加明显,48 h后逐渐减少(37.95±2.05)个/×400倍视野,3 d为(22.997±2.28)个/×400倍视野,至第5天可见神经元细胞显著减少,主要为凋亡细胞(18.18±1.41),且排列稀疏。SAH后12 h、24 h、48 h、3 d、5 d与假手术组相比较差异均有统计学意义(P<0.01)。假手术组和SAH后各时间组海马区神经细胞凋亡结果,见图13~18。
  3 讨论
  3.1 蛛网膜下腔出血后早期脑损伤目前研究现状的探讨 EBI是蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后72 h内脑作为一个整体发生的直接损伤涉及到迟发性脑血管痉挛出现(3 d~2周)之前脑组织内所发生的病理生理事件[10],包括脑组织细胞死亡,血脑屏障破坏,脑水肿,颅内压增高,急性脑血管痉挛,微血管功能障碍脑血流下降等[8,11]。早期脑损伤不但对患者产生致命性伤害,而且与是否留有后遗症密切相关。由于大部分重度SAH患者尚未得到及时有效的救治就早期死亡,有关SAH后早期脑损伤的研究资料较少,有关SAH早期研究资料显示:尸检发现SAH急性期死亡患者有全脑弥漫性脑梗死,PTE检测亦发现SAH急性期患者存在不同程度的脑缺血及其引发的脑能量代谢障碍[12]。临床虽然无法观察到最初发生SAH时大脑微血管收缩、颅内压和脑血流的变化情况,但实验性SAH脑血管结构解剖学改变已经通过验证并发现额外管腔变化造成脑灌注不足[13]。因此,SAH急性期发生全脑血流量瞬间快速降低,继而缓慢恢复的脑缺血再灌注模式,既可能存在由于单纯脑缺血所导致的能量代谢不足,又可能存在脑缺血再灌注所致的损伤,是SAH后早期唯一可能观察到的脑损害因素,对这种脑缺血损伤的模式进行深入研究有助于揭示SAH后早期脑损伤的发病机理。
  3.2 SAH早期脑损伤与基质金属蛋白酶-2(MMP-2) SAH出血后,脑组织处于严重缺血、缺氧状态,继而颅内压、脑灌注压和全脑血流量按各自的变化节律逐渐恢复,此过程中大脑作为整体主要受到缺血再灌注损伤。脑毛细血管基底膜是维持血脑屏障完整性的重要结构基础,主要由Ⅳ型胶原、层粘连蛋白和纤维连接蛋白等构成。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是MMPs家族的成员,为72KDⅣ型胶原酶(又称明胶酶A),参与组织发育和维持内环境稳定中的组织重塑过程,亦能够通过降解细胞外基质、调节细胞粘附以及转导细胞外环境中细胞表面蛋白的脱落等途径调节细胞活性。Hamann等[14]報道早在脑缺血/再灌注2 h后MMP-2即通过消化脑微血管内皮细胞基底膜,改变内皮细胞间的紧密连接,导致BBB的开放。故脑缺血及再灌后MMPs出现阳性表达明显增强,尤其是MMP-2活性增加,与脑微血管通透性增加、BBB通透性增大、BBB的屏障作用破坏、炎性细胞侵入和脑水肿明显相关。   本研究結果显示假手术组大鼠海马CA1区MMP-2未见明显表达,实验组大鼠12 h MMP-2表达增加,两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。实验组大鼠海马CA1区阳性细胞数量至24 h达到高峰,表现为细胞绝对数量较假手术组减少,大多数细胞胞浆黄染,细胞之间间隙增大,排列疏松,24 h之后阳性表达的细胞数量逐渐下降,证明SAH后MMP-2在脑血管基底膜破坏的病理过程中存在阳性表达,MMP-2通过降解脑血管基底膜,导致BBB的通透性改变,促使早期脑损伤发生。
  3.3 SAH早期脑损伤与P53蛋白诱导细胞凋亡 凋亡是蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的主要的病理生理过程之一,有实验表明,SAH发生后10 min内神经元细胞就开始发生凋亡[15]。本实验经TUNEL染色发现各实验组海马CA1区均有不同程度的细胞凋亡,以24 h组表现最为明显,进一步证实了SAH后急性期的确存在缺血再灌注损伤,并由此引发神经元细胞凋亡。脑缺血再灌注损伤后,参与细胞凋亡的因素有很多,近年来的研究表明,P53与细胞凋亡有密切关系[16-17],P53基因是一种抑癌基因,在细胞增殖、分化等过程中起着至关重要的作用,目前认为P53是引发细胞凋亡连锁反应中第一位的决定因素。有研究表明,P53基因通过调控bcl-2诱导细胞凋亡,SAH后BMEC凋亡的发生与促凋亡的P53蛋白密切相关,P53表达程度与细胞凋亡程度呈正相关[18]。Yuksel等[19]发现,脑缺血发生后死亡受体的配体Fas和TNF的表达上调与死亡受体结合后可激活caspase级联反应,其主要机制之一为死亡受体稳定胞质内的P53。相关研究亦发现大鼠脑缺血后60 min,大脑皮层即开始有P53表达增加,24~48 h达高峰,这与细胞凋亡时间一致,且在一定时间内二者呈正相关,说明P53的表达在脑缺血细胞凋亡过程中起一定作用[20]。Yan等[21]通过siRNA干扰P53正向凋亡调控因子(P53 upregulated modulator of apoptosis,PUMA)抑制P53的表达,SAH后BMEC凋亡明显减少。以上结果表明,SAH可诱导P53蛋白表达,P53蛋白对出血后早期脑损伤神经细胞凋亡起促进作用。本研究结果显示对照组大鼠海马CA1区未见明显P53阳性细胞表达,实验组大鼠海马CA1区在注血后12 h即可检测到P53阳性表达细胞,两者比较差异有统计学意义(P<0.05),24 h时P53蛋白表达达到高峰,镜下可见CA1区细胞数量较假手术组减少,阳性细胞胞核黄染,核仁缩小或碎裂,细胞之间间隙增大,排列疏松,48 h时可见P53阳性表达细胞轻度减少,3 d时减少明显,与假手术组比较差异有统计学意义(P<0.05)。P53蛋白表达与TUNEL染色结果中细胞凋亡的高峰同时出现,且与神经细胞凋亡的分布大致相符,证明P53蛋白在蛛网膜下腔出血后异常高表达,诱导神经元细胞凋亡,在EBI发病过程中产生促进作用。
  本试验只是对SAH后早期脑损伤、脑组织神经元的凋亡机制做了初步的探讨,关于SAH后出现脑损伤及细胞凋亡的确切机制尚需进一步研究,但不可否认的是,MMP-2和P53蛋白在血脑屏障破坏、大脑皮质和海马神经元凋亡的进程中可能起着重要的作用。从研究SAH早期脑损伤出发,探究SAH早期脑损伤的病理机制以及有效的脑保护措施,不仅为临床上防治SAH后EBI提供理论基础,为 SAH 的治疗提供新的思路,也将为重度SAH患者如何尽早采取有效的干预措施,进行脑动脉瘤和迟发性脑血管痉挛的进一步治疗争取更多的机会。
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  (收稿日期:2017-03-20) (本文编辑:周亚杰)
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